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商品名稱:豪森藥業(yè)注射用地西他濱

批準文號:國藥準字6072100H3

功能主治:適用于已經(jīng)治療、未經(jīng)治療、原發(fā)性和繼發(fā)性骨髓增生異常綜合癥(MDS)，包括按法國-美國-英國協(xié)作組分類診斷標準(FAB分型)分類的所有5個亞型[難治性貧血(RA)、難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細胞增多(RARS)、難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)、難治性貧血伴原始細胞增多轉(zhuǎn)變型(RAEB-t)、慢性粒-單核細胞白血病(CMML)]和按MDS國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)分為中危-1、中危-2及高危等級的MDS。

用法用量:本品治療期間須進行全血和血小板計數(shù)以監(jiān)測臨床反應(yīng)和毒性，保證在每個給藥周期前至少達到最低限。在開始治療前還應(yīng)檢測肝臟生化和血清肌酐。推薦兩種給藥方案：給藥方案一(3天給藥方案)地西他濱給藥劑量為15mg/m2，連續(xù)靜脈輸注3小時以上，每8小時一次，連續(xù)3天�；颊呖深A(yù)先使用常規(guī)止吐藥。給藥周期每6周重復(fù)一個周期。推薦至少重復(fù)4個周期。然而，獲得完全緩解或部分緩解的患者可以治療4個周期以上。如果患者能繼續(xù)獲益可以持續(xù)用藥。依據(jù)血液學實驗室檢查值進行的劑量調(diào)整或延遲給藥如果經(jīng)過前一個周期的地西他濱治療，血液學恢復(fù)(中性粒細胞絕對計數(shù)[ANC]≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)需要超過6周，則下一周期的治療應(yīng)延遲，且劑量應(yīng)按以下原則進行暫時性的調(diào)整：●恢復(fù)時間超過6周，但少于8周-給藥應(yīng)延遲2周，且重新開始治療劑量減少到11mg/m2，每8小時一次，(33mg/m2/天，99mg/m2/周期);●恢復(fù)時間超過8周，但少于10周-患者應(yīng)進行疾病進展的評估(通過骨髓穿刺評估)，如未出現(xiàn)進展，給藥應(yīng)延遲2周以上，重新開始時劑量應(yīng)減少到11mg/m2，每8小時一次(33mg/m2/天，99mg/m2/周期)，然后在接下來的周期中，根據(jù)臨床情況維持或增加劑量。依據(jù)非血液學毒性進行的劑量調(diào)整或延遲給藥●在第一個地西他濱治療周期后，如果出現(xiàn)以下非血液學毒性，暫停地西他濱用藥直至毒性消失：1)血清肌酐≥2mg/dL;2)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素≥2倍正常值最高上限(ULN);3)活動性或未控制的感染。給藥方案二(5天給藥方案)地西他濱的給藥劑量為20mg/m2，連續(xù)靜脈輸注1小時，每天一次，連續(xù)5天。每4周重復(fù)一個周期。患者可預(yù)先使用常規(guī)止吐藥。如果出現(xiàn)骨髓抑制，后續(xù)治療周期應(yīng)推遲至血液學指標恢復(fù)(ANC≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)。如果出現(xiàn)非血液學毒性亦應(yīng)參照方案一處理�；�于國外臨床研究數(shù)據(jù)提示與3天給藥方案相比，5天給藥方案具有更好的耐受性。該方案已經(jīng)在國外獲得批準。中國人群應(yīng)用經(jīng)驗有限。請主治醫(yī)生根據(jù)中國患者自身狀況選擇合理給藥方案。靜脈給藥操作地西他濱是細胞毒性藥物，操作和配制地西他濱時應(yīng)當小心。應(yīng)當采用恰當?shù)奶幚砗吞幹每鼓[瘤藥物的手段。本品應(yīng)當在無菌條件下用10mL注射用水復(fù)溶：配制成每毫升約含5.0mg地西他濱，pH6.7～7.3的溶液。復(fù)溶后，立即再用0.9%NaCl注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏液進一步稀釋成終溶度為0.1～1.0mg/mL的溶液。建議即配即用。如復(fù)溶后15分鐘未能使用，稀釋液必須用2～8℃的冷輸液配制，并在2~8℃(360F~460F)保存，最多不超過7小時。只要溶液和容器允許，非口服給藥的藥品在給藥前應(yīng)檢查可見異物和顏色。當出現(xiàn)可見異物或顏色變化，請勿使用。

通用名稱：
注射用地西他濱

功能主治：
?適用于已經(jīng)治療、未經(jīng)治療、原發(fā)性和繼發(fā)性骨髓增生異常綜合癥(MDS)，包括按法國-美國-英國協(xié)作組分類診斷標準(FAB分型)分類的所有5個亞型[難治性貧血(RA)、難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細胞增多(RARS)、難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)、難治性貧血伴原始細胞增多轉(zhuǎn)變型(RAEB-t)、慢性粒-單核細胞白血病(CMML)]和按MDS國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)分為中危-1、中危-2及高危等級的MDS。

用法用量：
本品治療期間須進行全血和血小板計數(shù)以監(jiān)測臨床反應(yīng)和毒性，保證在每個給藥周期前至少達到最低限。在開始治療前還應(yīng)檢測肝臟生化和血清肌酐。
推薦兩種給藥方案：
給藥方案一(3天給藥方案)
地西他濱給藥劑量為15mg/m2，連續(xù)靜脈輸注3小時以上，每8小時一次，連續(xù)3天�；颊呖深A(yù)先使用常規(guī)止吐藥。
給藥周期
每6周重復(fù)一個周期。推薦至少重復(fù)4個周期。然而，獲得完全緩解或部分緩解的患者可以治療4個周期以上。如果患者能繼續(xù)獲益可以持續(xù)用藥。
依據(jù)血液學實驗室檢查值進行的劑量調(diào)整或延遲給藥
如果經(jīng)過前一個周期的地西他濱治療，血液學恢復(fù)(中性粒細胞絕對計數(shù)[ANC]≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)需要超過6周，則下一周期的治療應(yīng)延遲，且劑量應(yīng)按以下原則進行暫時性的調(diào)整：
●恢復(fù)時間超過6周，但少于8周-給藥應(yīng)延遲2周，且重新開始治療劑量減少到11mg/m2，每8小時一次，(33mg/m2/天，99mg/m2/周期);
●恢復(fù)時間超過8周，但少于10周-患者應(yīng)進行疾病進展的評估(通過骨髓穿刺評估)，如未出現(xiàn)進展，給藥應(yīng)延遲2周以上，重新開始時劑量應(yīng)減少到11mg/m2，每8小時一次(33mg/m2/天，99mg/m2/周期)，然后在接下來的周期中，根據(jù)臨床情況維持或增加劑量。
依據(jù)非血液學毒性進行的劑量調(diào)整或延遲給藥
●在第一個地西他濱治療周期后，如果出現(xiàn)以下非血液學毒性，暫停地西他濱用藥直至毒性消失：1)血清肌酐≥2mg/dL;2)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素≥2倍正常值最高上限(ULN);3)活動性或未控制的感染。
給藥方案二(5天給藥方案)
地西他濱的給藥劑量為20mg/m2，連續(xù)靜脈輸注1小時，每天一次，連續(xù)5天。每4周重復(fù)一個周期�；颊呖深A(yù)先使用常規(guī)止吐藥。
如果出現(xiàn)骨髓抑制，后續(xù)治療周期應(yīng)推遲至血液學指標恢復(fù)(ANC≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)。如果出現(xiàn)非血液學毒性亦應(yīng)參照方案一處理。
基于國外臨床研究數(shù)據(jù)提示與3天給藥方案相比，5天給藥方案具有更好的耐受性。該方案已經(jīng)在國外獲得批準。中國人群應(yīng)用經(jīng)驗有限。請主治醫(yī)生根據(jù)中國患者自身狀況選擇合理給藥方案。
靜脈給藥操作
地西他濱是細胞毒性藥物，操作和配制地西他濱時應(yīng)當小心。應(yīng)當采用恰當?shù)奶幚砗吞幹每鼓[瘤藥物的手段。
本品應(yīng)當在無菌條件下用10mL注射用水復(fù)溶：配制成每毫升約含5.0mg地西他濱，pH6.7～7.3的溶液。復(fù)溶后，立即再用0.9%NaCl注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏液進一步稀釋成終溶度為0.1～1.0mg/mL的溶液。建議即配即用。如復(fù)溶后15分鐘未能使用，稀釋液必須用2～8℃的冷輸液配制，并在2~8℃(360F~460F)保存，最多不超過7小時。
只要溶液和容器允許，非口服給藥的藥品在給藥前應(yīng)檢查可見異物和顏色。當出現(xiàn)可見異物或顏色變化，請勿使用。

不良反應(yīng)：

本品安全性數(shù)據(jù)來自楊森公司產(chǎn)品達珂(DacogenTM)國外臨床研究和臨床使用經(jīng)驗。尚缺乏中國人群使用經(jīng)驗。

1)臨床研究經(jīng)驗

由于臨床試驗是在不同條件下進行的，藥物在臨床試驗觀測到的不良反應(yīng)率不能直接與其他藥物在臨床試驗中的不良反應(yīng)率進行比較，也不能反應(yīng)實際使用中的不良反應(yīng)發(fā)生率。

最常見的不良反應(yīng)包括：中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、疲勞、發(fā)熱、惡心、咳嗽、瘀點、便秘、腹瀉、高血糖。

lll期臨床試驗中.地西他濱治療組最常見的(≥1%)需要臨床干預(yù)的不良反應(yīng)

停藥：血小板減少、中性粒細胞減少、肺炎、鳥型分支桿菌復(fù)合感染、心跳呼吸驟停、血膽紅素升高，顱內(nèi)出血、肝功能異常。

延遲用藥：中性粒細胞減少、肺水腫、房顫、中樞系統(tǒng)感染、發(fā)熱*********粒細胞減少。

劑量減少：中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、嗜睡、水腫、心動過速、抑郁、咽炎。

關(guān)于不良反應(yīng)信息的討論

對地西他濱進行了3項單組研究(N=66，N=98，N=99)和1項以支持治療為對照的研究(N=83地西他濱治療組，N=81支持治療組)。下列數(shù)據(jù)反映了地西他濱組83名病患在治療MDS試驗中的不良反應(yīng)情況。該研究中，患者給藥方案為15mg/m2靜脈輸注，每8小時一次，連續(xù)3天，每6周為一周期。地西他濱治療的中位治療周期數(shù)為3(0～9)。

重要不良反應(yīng)討論

在對照試驗中，地西他濱給藥劑量為15mg/m2，連續(xù)靜脈輸注3小時以上，每8小時一次，連續(xù)3天。地西他濱組發(fā)生率最高的3、4級不良反應(yīng)事件是中性粒細胞減少(87%)，血小板減少(85%)，發(fā)熱*********粒細胞減少(23%)和白細胞減少(22%)。骨髓抑制是導致降低劑量、延遲用藥和中斷用藥的最常見原因。有6例患者出現(xiàn)與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的致死性事件以及可能與藥物相關(guān)的骨髓抑制(貧血、中性粒細胞減少和血小板減少)[見注意事項(1)]。地西他濱組的83例患者中，有8例患者因為不良事件永久性終止治療，支持治療組的81例患者中僅1例終止治療。

在1項單組研究中(N=99)，地西他濱給藥劑量為20mg/m2，連續(xù)靜脈輸注1小時，每天一次，連續(xù)5天，每4周重復(fù)一個周期。

*在本項單組研究中，研究者根據(jù)臨床現(xiàn)象和癥狀報告不良事件而不是通過預(yù)定的異常檢查情況。因此，不是所有的異常檢查情況都記錄為不良事件。

重要不良反應(yīng)討論

在單組研究中，地西他濱給藥劑量為20mg/m2，連續(xù)靜脈輸注1小時，每天一次，連續(xù)5天，發(fā)生率最高的3、4級不良反應(yīng)事件是中性粒細胞減少癥(37%)，血小板減少癥(24%)和貧血(22%)。有78%患者延遲用藥，中位延遲時間為7天，延遲用藥的主要原因為血液毒性。血液毒性和感染是導致延遲用藥和中斷用藥的最常見原因。由于感染和/或出血，有8例患者出現(xiàn)致死性事件(其中7例有骨髓抑制)，這可能與藥物治療有關(guān)。99例患者中的19例因為不良反應(yīng)事件永久性終止治療。

在這些試驗中，65歲以上患者和年輕患者的安全性未見整體性差異。安全性和有效性也未見明顯的性別差異。未進行肝腎功能不全患者的研究。由于臨床試驗中非白種人的患者數(shù)量不足，故未能得出種族相關(guān)結(jié)論。

接受地西他濱治療的患者發(fā)生的嚴重不良反應(yīng)事件包括：

●血液和淋巴系統(tǒng)異常：骨髓抑制、脾(腫)大;

●心血管系統(tǒng)異常：心肌梗死、心跳呼吸驟停、心肌病、房顫、室上性心動過速;

●胃腸道異常：牙齦疼痛、上消化道出血;

●全身性和給藥部位異常：胸痛、虛弱、粘膜炎癥、導管部位出血;

●肝膽異常：膽囊炎;

●傳染和感染：真菌感染、敗血癥、上呼吸道感染、支氣管肺曲霉菌病、憩室周圍膿腫、呼吸道感染、肺部假單胞菌感染、鳥型分支桿菌復(fù)合感染;

●外傷、毒性和操作有關(guān)的并發(fā)癥：注射后疼痛、注射后出血;

●神經(jīng)系統(tǒng)異常：顱內(nèi)出血;

●精神異常：精神狀態(tài)改變;

●腎及尿道異常：腎衰竭、尿道出血;

●呼吸道、胸部和縱隔異常：咳血、肺浸潤、肺部栓塞、呼吸驟停、肺部塊狀陰影;

●變態(tài)反應(yīng)：II期研究中已有對地西他濱超敏反應(yīng)(過敏反應(yīng))的報道。

2)上市后經(jīng)驗

地西他濱批準后的使用過程中觀察到下述不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)僅來自數(shù)量不定的用藥人群的自愿報道，所以不能依此估算此不良反應(yīng)的發(fā)生率，也不能認為此不良反應(yīng)與用藥有關(guān)。

已報道的病例：急性熱性嗜中性白細胞皮膚病(Sweet’s綜合征)。

禁忌：
本品禁用于已知對地西他濱或其他成份過敏的患者。

注意事項：
1中性粒細胞減少癥和血小板減少癥
在地西他濱治療過程中，會出現(xiàn)中性粒細胞減少癥和血小板減少癥，須進行全血和血小板計數(shù)以監(jiān)測臨床反應(yīng)和毒性，保證在每個給藥周期前至少達到最低限。在第一個周期按推薦劑量給藥后，隨后的周期中給藥劑量需按照用法用量所述進行調(diào)整[見用法用量]。醫(yī)生應(yīng)考慮早期應(yīng)用生長因子和/或抗生素以防止MDS患者發(fā)生感染。在用藥的第一或第二周期較常出現(xiàn)骨髓抑制和中性粒細胞減少，但并不一定意味著基礎(chǔ)疾病MDS的病情進展。
2孕婦用藥
孕婦使用地西他濱會對胎兒造成傷害。根據(jù)地西他濱的作用機制，本品會對生育產(chǎn)生不良影響。在小鼠和大鼠試驗中，地西他濱顯示出致畸作用、胎仔毒性和胚胎毒性。在妊娠期婦女中尚未進行充分的、有良好對照的地西他濱臨床研究。如果在妊娠期用藥或在用藥期間懷孕，患者須被告知藥物對胎兒的潛在危害。建議有生育能力的婦女在用藥期間避免懷孕[見孕婦及哺乳期婦女用藥]
3有生育能力婦女用藥
建議有生育能力的婦女在接受地西他濱治療期間及治療結(jié)束后的1個月內(nèi)避免懷孕。有生育能力的婦女須被告知在用藥期間采取有效的避孕措施[見孕婦及哺乳期婦女用藥]。根據(jù)地西他濱的作用機制，如在懷孕期間用藥，地西他濱會對胎兒造成損傷。
4男性用藥
男性在接受地西他濱治療期間及治療結(jié)束后2個月內(nèi)也應(yīng)避免生育[見藥理毒理]。伴侶有生育能力的男性須被告知在用藥期間采取有效的避孕措施。根據(jù)地西他濱的作用機制，地西他濱會影響DNA合成，造成胎兒損傷。
5肝腎功能不全者
尚無肝腎功能不全患者使用地西他濱的報道，因此，這些病患使用地西他濱時應(yīng)注意。由于代謝途徑廣泛，細胞色素P450系統(tǒng)不被考慮。在臨床研究中，血清肌氨酸酐>2.0mg/dl或轉(zhuǎn)氨酶高于正常水平的2倍以上或血清中膽紅素>1.5mg/dl的病患不使用地西他濱。

成份：
本品主要成份為地西他濱。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
1.孕婦
妊娠用藥分級D。[見注意事項(2)]
孕婦使用地西他濱會對胎兒造成傷害。在妊娠期婦女中尚未進行充分的、有良好對照的地西他濱臨床研究。
在小鼠中觀察研究了地西他濱的發(fā)育毒性，在妊娠第8，9，10或11天，單劑量腹腔注射0，0.9和3.0mg/m2，分別約為臨床推薦劑量的2%和7%。未觀察到母體毒性。但在3mg/m2劑量組觀察到胚胎成活率下降，在兩個劑量水平部出現(xiàn)了胎兒體重下降。每天給予3mg/m2劑量可引起胎兒缺陷，包括贅生肋骨(兩個劑量水平)，椎骨和肋骨融合，腭裂，脊椎缺陷，后肢缺陷，前、后肢缺少等。在大鼠妊娠第9～12天給予單劑量腹腔注射2.4，3.6或6mg/m2(分別大約是臨床推薦劑量的5，8或13%)，結(jié)果未觀察到母體毒性。在妊娠第9天注射地西他濱后任一劑量組都未觀察到活胎。在妊娠第10天給與3.6mg/m2以上劑量的地西他濱，胚胎成活率或胎兒體重明顯下降。所有劑量水平都發(fā)生椎骨和肋骨異常，6.0mg/m2劑量水于出現(xiàn)眼球突出，露腦，腭裂等畸形。在3.6mg/m2以上劑量觀察到胚胎前指缺陷發(fā)生率升高。在6.0mg/m2劑量觀察到前后肢的長骨縮短和骨化作用減少。如果在妊娠期用藥或在用藥期間懷孕，患者須被告知藥物對胎兒的潛在危害。建議有生育能力的婦女在用藥期間避免懷孕。
2.哺乳期婦女
尚不清楚地西他濱及其代謝產(chǎn)物是否會分泌到母乳中。由于許多藥物都能在母乳中分泌，同時考慮到地西他濱可能對哺乳期嬰兒帶來嚴重副作用，因此應(yīng)權(quán)衡藥物對母親的重要性決定是否停止用藥。

兒童用藥：
兒童用藥的安全性和有效性尚不明確。

老年用藥：
在臨床對照試驗中，接受地西他濱治療的83例患者中有61例年齡超過65歲，有21例超過75歲。老年患者和年輕患者的安全性和有效性未見整體性差異，其他臨床使用中也未證實老年患者和年輕患者有不同緩解率，但不排除在部分老年患者中更敏感的可能性。

藥物相互作用：
尚未對地西他濱和其他藥物之間的相互作用進行研究。用人肝微粒體進行的體外研究顯示地西他濱不太可能抑制或誘導CYP450酶。體外代謝研究顯示地西他濱不是肝臟CYP450酶的底物。因為地西他濱的血漿蛋白結(jié)合率可以忽略(<1%)，高血漿蛋白結(jié)合率藥物將地西他濱從血漿蛋白上置換下來而導致的相互作用也不太可能。

藥理作用：
地西他濱是通過磷酸化后直接摻入DNA，抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，引起DNA低甲基化和細胞分化或凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用。體外試驗顯示地西他濱抑制DNA甲基化，在產(chǎn)生該作用的濃度下不會明顯抑制DNA的合成。地西他濱誘導腫瘤細胞的低甲基化，從而恢復(fù)控制細胞分化和增殖基因的正常功能。在快速分裂的細胞中，摻入DNA的地西他濱可與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶共價結(jié)合從而產(chǎn)生細胞毒性作用。而非增殖細胞則對地西他濱相對不敏感。