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商品名稱(chēng):格尼可甲磺酸伊馬替尼膠囊

批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字8311932H0

功能主治:用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)的成人患者。

用法用量:開(kāi)始劑量：一開(kāi)始治療就應(yīng)由對(duì)慢性髓性白血病或GIST有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。本品應(yīng)口服，每日一次，宜在進(jìn)餐時(shí)服藥，并飲一大杯水。不能吞咽膠囊的病人，可以將膠囊內(nèi)藥物分散于水或蘋(píng)果汁中(100毫克約用90ml，400毫克約用200ml)。建議懷孕期和適齡婦女在打開(kāi)膠囊時(shí)，避免藥物與皮膚或眼睛接觸、或吸入，接觸打開(kāi)的膠囊后用立即洗手。-CML病人的治療劑量對(duì)急變期和加速期患者本品的推薦劑量為600毫克/日，對(duì)慢性期患者為400毫克/日。只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。如果血象許可，沒(méi)有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從400毫克/日增加到600毫克/日，或從600毫克/日增加到800毫克/日(400毫克，分2次服用)：疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿(mǎn)意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消失。-GIST病人的治療劑量對(duì)不能切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者，本品的推薦劑量為400毫克/日。在治療后未能獲得滿(mǎn)意的反應(yīng)，如果沒(méi)有藥物不良反應(yīng)，劑量可考慮從400毫克/日增加到600毫克/日。治療時(shí)間：對(duì)于GIST病人，本品應(yīng)持續(xù)治療，除非病情進(jìn)展。下列情況中必須調(diào)整劑量：如治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)(如嚴(yán)重水潴留)，應(yīng)停藥，直到不良反應(yīng)消失，隨后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝臟毒副作用時(shí)劑量的調(diào)整：如膽紅質(zhì)升高>正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高>正常范圍上限5倍，應(yīng)停藥，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。本品在治療減量后可繼續(xù)服用。成人每日劑量應(yīng)該從400毫克減少到300毫克，或從600毫克減少到400毫克。中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)劑量的調(diào)整：加速期或急變期(起始劑量600毫克/日)：如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少(中性粒細(xì)胞

通用名稱(chēng)：
甲磺酸伊馬替尼膠囊

功能主治：
?用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。
用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)的成人患者。

用法用量：
開(kāi)始劑量：一開(kāi)始治療就應(yīng)由對(duì)慢性髓性白血病或GIST有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。
本品應(yīng)口服，每日一次，宜在進(jìn)餐時(shí)服藥，并飲一大杯水。
不能吞咽膠囊的病人，可以將膠囊內(nèi)藥物分散于水或蘋(píng)果汁中(100毫克約用90ml，400毫克約用200ml)。建議懷孕期和適齡婦女在打開(kāi)膠囊時(shí)，避免藥物與皮膚或眼睛接觸、或吸入，接觸打開(kāi)的膠囊后用立即洗手。
-CML病人的治療劑量
對(duì)急變期和加速期患者本品的推薦劑量為600毫克/日，對(duì)慢性期患者為400毫克/日。只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。
如果血象許可，沒(méi)有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從400毫克/日增加到600毫克/日，或從600毫克/日增加到800毫克/日(400毫克，分2次服用)：疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿(mǎn)意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消失。
-GIST病人的治療劑量
對(duì)不能切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者，本品的推薦劑量為400毫克/日。
在治療后未能獲得滿(mǎn)意的反應(yīng)，如果沒(méi)有藥物不良反應(yīng)，劑量可考慮從400毫克/日增加到600毫克/日。
治療時(shí)間：對(duì)于GIST病人，本品應(yīng)持續(xù)治療，除非病情進(jìn)展。
下列情況中必須調(diào)整劑量：
如治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)(如嚴(yán)重水潴留)，應(yīng)停藥，直到不良反應(yīng)消失，隨后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。
嚴(yán)重肝臟毒副作用時(shí)劑量的調(diào)整：
如膽紅質(zhì)升高>正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高>正常范圍上限5倍，應(yīng)停藥，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。
本品在治療減量后可繼續(xù)服用。成人每日劑量應(yīng)該從400毫克減少到300毫克，或從600毫克減少到400毫克。
中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)劑量的調(diào)整：
加速期或急變期(起始劑量600毫克/日)：如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少(中性粒細(xì)胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L，建議劑量減少到400毫克/日。如果血細(xì)胞持續(xù)減少2周，則進(jìn)一步減少劑量到300mg/日，如血細(xì)胞持續(xù)減少4周，宜停藥，直到中性粒細(xì)胞≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L。再用時(shí)劑量為300毫克/日。
CML慢性期及GIST(起始劑量400毫克/日)患者：當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時(shí)宜停藥，僅在中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時(shí)再恢復(fù)用藥，劑量為400毫克/日，如中性粒細(xì)胞或血小板重新減少到上述數(shù)值時(shí)，再恢復(fù)用藥時(shí)劑量減至300毫克/日。
肝功能衰竭患者的劑量：
有肝功能損害者本品的血漿濃度可以升高，因此這些患者用本藥時(shí)要謹(jǐn)慎，目前尚無(wú)肝功能損害患者使用本品的臨床資料，無(wú)法提出劑量調(diào)整的建議。
腎功能衰竭和老年患者的劑量：
已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響，由于尚未在腎功能損害患者中進(jìn)行過(guò)臨床試驗(yàn)，故無(wú)法提出劑量調(diào)整的建議。

劑型：
膠囊劑

不良反應(yīng)：
多數(shù)患者在服用本品期間會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，但絕大多數(shù)屬輕到中度�？紤]到疾病本身也會(huì)產(chǎn)生癥狀，常難以明確他們的因果關(guān)系。
在CML的臨床試驗(yàn)過(guò)程中，因藥物相關(guān)的不良反應(yīng)而停藥者，在α-干擾素治療失敗的慢粒慢性期患者中僅占1%，加速期中約占2%，慢粒急變期占5%。
在GIST臨床試驗(yàn)中，因藥物相關(guān)的不良事件而停藥者占3.4%。
在CML和GIST病人中，最常見(jiàn)與藥物治療相關(guān)的不良事件有輕度惡心(50-60%)，嘔吐，腹瀉、腹痛、乏力、肌痛、肌痙攣及紅斑，這些不良事件均容易處理。
所有研究中均報(bào)告有浮腫和水潴留，發(fā)生率分別為47-59%和7-13%，其中嚴(yán)重者分別為1-3%和1-2%。大多數(shù)患者的浮腫表現(xiàn)為眶周和下肢浮腫。
也有報(bào)告為胸水、腹水、肺水腫和體重迅速增加的。
這些事件通�？刹捎脮和Ｊ褂帽酒�，用利尿劑或給予某些支持治療而緩解。個(gè)別患者情況嚴(yán)重，甚至威脅生命。有1例慢粒急變患者因并發(fā)胸水、充血性心力衰竭和腎功能衰竭的復(fù)雜臨床情況而死亡。這些不良反應(yīng)的發(fā)生率與劑量有一定關(guān)系，多見(jiàn)于每天>600毫克時(shí)。
按系統(tǒng)器官分類(lèi)及發(fā)生的頻度，將不只是發(fā)生于個(gè)別患者的不良反應(yīng)羅列如下。
頻度的定義(CIOMS分類(lèi)法)為：很常見(jiàn)：>10%，常見(jiàn)：>1%≤10%，偶見(jiàn)：>0.1%≤1%，罕見(jiàn)：>0.01%≤0.1%，非常罕見(jiàn)≤0.01%。
全身性異常
很常見(jiàn)：周身浮腫(56%)、疲勞(15%)
常見(jiàn)：水潴留、發(fā)熱、疲勞、畏寒和體重增加
不常見(jiàn)：不適、出血
傳染病/感染
不常見(jiàn)：敗血癥、肺炎、單純皰疹、帶狀皰疹和上呼吸道感染
血液與淋巴系統(tǒng)異常
很常見(jiàn)：中性粒細(xì)胞減少(14%)、血小板減少(14%)和貧血(11%)
常見(jiàn)：發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少
不常見(jiàn)：全血細(xì)胞減少、骨髓抑制
代謝和營(yíng)養(yǎng)失衡
常見(jiàn)：食欲不振
不常見(jiàn)：脫水、高尿酸血癥、低鉀血癥、食欲增加、食欲降低、痛風(fēng)，低磷酸鹽血癥
罕見(jiàn)：高鉀血癥，低鈉血癥
精神異常
不常見(jiàn)：抑郁、焦慮、性欲降低
神經(jīng)系統(tǒng)異常
很常見(jiàn)：頭痛(11%)
常見(jiàn)：頭暈、味覺(jué)障礙、感覺(jué)異常、失眠
不常見(jiàn)：腦溢血、暈厥、周?chē)�神�?jīng)病變、感覺(jué)減退、嗜唾、偏頭痛
記憶損害
罕見(jiàn)：腦水腫、顱內(nèi)壓增高
眼異常
常見(jiàn)：結(jié)膜炎、流淚增多、視力模糊
不常見(jiàn)：眼刺激癥狀、結(jié)膜下出血、眼干、眶周浮腫。
罕見(jiàn)：黃斑水腫、視神經(jīng)乳頭水腫、視網(wǎng)膜出血
耳和迷路異常
不常見(jiàn)：頭暈、耳鳴
心臟異常
不常見(jiàn)：心力衰竭、肺水腫、心動(dòng)過(guò)速
血管異常
不常見(jiàn)：血腫、高血壓、低血壓、潮紅、四肢發(fā)冷
呼吸道、胸和縱隔異常
常見(jiàn)：鼻衄、呼吸困難
消化系統(tǒng)異常
很常見(jiàn)：惡心(51%)、嘔吐(25%)、腹瀉(25%)、消化不良(13%)、腹痛(14%)
常見(jiàn)：腹脹、脹氣、便秘、胃食道反流、口腔潰瘍
不常見(jiàn)：胃腸道出血、黑便、腹水、胃潰瘍、胃炎、嗝逆、口干
罕見(jiàn)：結(jié)腸炎
肝膽系統(tǒng)異
常見(jiàn)：肝酶升高
不常見(jiàn)：黃疸、肝炎、高膽紅質(zhì)血癥
罕見(jiàn)：肝衰竭
皮膚和皮下組織異常
很常見(jiàn)：周身浮腫(32%)、皮炎/濕疹/皮疹(26%)
常見(jiàn)：顏面浮腫、眶周浮腫、瘙癢、紅皮癥、皮膚干燥、毛發(fā)稀少、盜汗
不常見(jiàn)：瘀斑、挫傷、多汗、蕁麻疹、指甲斷裂、光過(guò)敏反應(yīng)、紫癜、脫發(fā)、唇炎、皮膚色素沉著過(guò)多、皮膚色素沉著過(guò)少、牛皮癬、剝脫性皮炎和大皰疹
罕見(jiàn)：血管神經(jīng)性水腫、小皰疹、Steven-Johnson綜合征
骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常
很常見(jiàn)：肌痙攣、疼痛性肌痙攣(36%)、骨骼肌肉痛(14%)
常見(jiàn)：關(guān)節(jié)腫脹
不常見(jiàn)：坐骨神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)肌肉僵硬
腎和泌尿系統(tǒng)異常
不常見(jiàn)：腎衰、腎區(qū)痛、尿頻、血尿
生殖系和乳房異常
不常見(jiàn)：男性乳房女性化、乳房腫大、陰囊水腫、月經(jīng)過(guò)多、乳頭疼痛、性功能障礙
研究中的檢查
不常見(jiàn)：體重減輕
實(shí)驗(yàn)室檢查異常
所有研究均報(bào)告有血細(xì)胞減少，尤其是中性粒細(xì)胞和血小板減少，以>750毫克/日的大劑量時(shí)發(fā)生率為高(I期研究)，然而血細(xì)胞減少的發(fā)生率也明顯取決于病期，3或4度的中性粒細(xì)胞減少(ANC<1.0×109/L)和血小板減少(<50×109/L)，在急變期和加速期發(fā)生率分別為58-62%和42-58%，相比之下在慢性期分別只有14%和7%，前者為后者的2-3倍。4度中性粒細(xì)胞減少(ANC<0.5×109/L)和血小板減少(<10×109/L)發(fā)生率分別只有2%和1%。中性粒細(xì)胞和血小板減少發(fā)生的中位數(shù)持續(xù)時(shí)間分別為2-3周和3-4周。對(duì)于這類(lèi)事件，一般情況下可通過(guò)降低劑量或暫停用藥而緩解，僅少數(shù)病例需為此而長(zhǎng)期停藥。
在GIST病人，出現(xiàn)3級(jí)和4級(jí)貧血的發(fā)生率分別為3.4%和0.7%，這些病人中至少有一部分是與胃腸道或腫瘤出血有關(guān)。3級(jí)和4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為4.1%和3.4%，而3級(jí)血小板減少的發(fā)生率為0.7%，沒(méi)有病人發(fā)生4級(jí)血小板減少。全血細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低主要發(fā)生在治療的最初6周，以后細(xì)胞計(jì)數(shù)保持相對(duì)穩(wěn)定。
嚴(yán)重的轉(zhuǎn)氨酶或膽紅質(zhì)升高少見(jiàn)(<4%病例)，常需減量或停藥(中位數(shù)持續(xù)時(shí)間約為一周)，只有不到0.5%患者由此而長(zhǎng)期停藥。有1例加速期患者死于急性肝功能衰竭，但該例患者尚不能排除大劑量對(duì)乙酰氨基酚與本品的藥物相互反應(yīng)的結(jié)果(見(jiàn)藥物相互作用)。
偶見(jiàn)血堿性磷酸酶、肌酐磷酸激酶、肌酐和乳酸脫氫酶升高。

禁忌：
對(duì)本藥活性物質(zhì)或任何賦形劑成份過(guò)敏者禁用。

注意事項(xiàng)：
大約有1-2%服用本品的患者發(fā)生嚴(yán)重水潴留(胸水、浮腫、肺水腫和腹水)，因此建議定期監(jiān)測(cè)體重，應(yīng)仔細(xì)評(píng)價(jià)體重的增加，必要時(shí)采取適當(dāng)?shù)闹С种委�。特別是兒童患者，水潴留可能不出現(xiàn)可以識(shí)別的水腫。
水潴留可以加重或?qū)е滦乃�，目前尚無(wú)嚴(yán)重心衰者(按紐約心臟學(xué)會(huì)分類(lèi)法的III-IV級(jí))臨床應(yīng)用本品的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)這些患者用本藥要謹(jǐn)慎，青光眼的患者也應(yīng)慎用(見(jiàn)不良反應(yīng))。
在GISY臨床試驗(yàn)中報(bào)告有8例病人(5.4%)出現(xiàn)胃腸道出血和4例病人(2.7%)出現(xiàn)腫瘤內(nèi)出血。根據(jù)腫瘤的部位不同，腫瘤內(nèi)出血可能發(fā)生在腹腔內(nèi)，也可能發(fā)生在肝內(nèi)。這類(lèi)病人的腫瘤內(nèi)出血也有可能表現(xiàn)為胃腸道出血，因此.在治療開(kāi)始階段應(yīng)監(jiān)測(cè)病人的胃腸道癥狀。同時(shí)服用本品和CYP3A4誘導(dǎo)劑(見(jiàn)相互作用)可顯著降低伊馬替尼的總暴露量，因此增加潛在治療失敗的危險(xiǎn)。因此應(yīng)避免本品與CYP3A4誘導(dǎo)劑合用。肝功能衰竭患者本品的暴露量可能會(huì)增加，有肝功損害者慎用本藥。
有關(guān)本藥安全性和有效性的長(zhǎng)期臨床資料尚有限。
臨床前研究表明，甲磺酸伊馬替尼不易通過(guò)血腦屏障。尚未在人體進(jìn)行過(guò)研究。
本品治療第一個(gè)月宜每周查一次全血象，第二個(gè)月每?jī)芍懿橐淮�，以后則視需要而定(如每2-3個(gè)月查一次)。若發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞或血小板減少，應(yīng)調(diào)整劑量(見(jiàn)用法用量)。
開(kāi)始治療前應(yīng)檢查肝功能(包括轉(zhuǎn)氨酶、膽紅質(zhì)和堿性磷酸酶)，隨后每月查一次或根據(jù)臨床情況決定，必要時(shí)宜調(diào)整劑量(見(jiàn)用法用量)。
對(duì)駕駛員和機(jī)器操縱者能力的影響
尚無(wú)有關(guān)對(duì)駕駛員或機(jī)器操縱者能力可能發(fā)生的影響的信息和資料。

性狀：
本品為膠囊，內(nèi)容物為白色至類(lèi)白色粉末。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
妊娠：動(dòng)物研究表明本藥對(duì)生殖系統(tǒng)有毒性作用，但目前尚缺乏孕婦使用的資料，對(duì)胎兒可能的毒性目前不詳。除非使用后可能的好處大于對(duì)胎兒/嬰兒的危害，否則妊娠期間不宜應(yīng)用。如妊娠期間服用本品，必須告訴其對(duì)胎兒可能的危害。生育期婦女在服用本品期間應(yīng)勸其同時(shí)進(jìn)行有效的避孕。
哺乳：在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，甲磺酸伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物大量從乳汁中排出，但未進(jìn)行過(guò)人體研究，用甲磺酸伊馬替尼的婦女不應(yīng)哺乳。

兒童用藥：
到目前為止，兒童患者的用藥經(jīng)驗(yàn)有限。

老年用藥：
已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對(duì)甲磺酸伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。

藥物相互作用：
可改變甲磺酸伊馬替尼血漿濃度的藥物
CYP3A4抑制劑：健康志愿者同時(shí)服用單劑酮康唑(CYP3A4抑制劑)后，甲磺酸伊馬替尼的藥物暴露量大大增加(平均最高血漿濃度(Cmax)和曲線(xiàn)下面積(AUC)可分別增加26%和40%)，尚無(wú)與其它CYP3A4抑制劑(如：伊曲康唑、紅霉素和克拉霉素)同時(shí)服用的經(jīng)驗(yàn)。
CYP3A4誘導(dǎo)劑：健康志愿者服用利福平后，伊馬替尼的清除增加3.8倍(90%可信區(qū)間=3.5-4.3倍)Cmax、AUC(0-24)和AUC(0-8)分別下降54%、68%和74%。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，同時(shí)給予苯妥英藥物后，甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度降低，療效減低。其它誘導(dǎo)劑如地塞米松、卡他咪嗪和含有StJohn麥汁浸膏制劑等，可能有類(lèi)似問(wèn)題，但尚未進(jìn)行專(zhuān)門(mén)研究，因此同時(shí)服用這些藥物時(shí)須謹(jǐn)慎。
甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度
甲磺酸伊馬替尼使辛伐他丁(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。當(dāng)同時(shí)服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物(如環(huán)孢素、哌咪清)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。甲磺酸伊馬替尼可增加經(jīng)CYP3A4代謝的其他藥物(如苯二氮卓類(lèi)、雙氫吡啶、鈣離子拮抗劑、和H毫克-COA還原酶抑制劑等)的血漿濃度。
在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，甲磺酸伊馬替尼還可在體外抑制細(xì)胞色素P450異構(gòu)酶CYP2D6的活性，因此在與本品同時(shí)服用時(shí)，有可能增加全身與CYP2D6底物的接觸量，盡管尚未作專(zhuān)門(mén)研究，用藥時(shí)仍應(yīng)謹(jǐn)慎。
甲磺酸伊馬替尼在體外還可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性，同時(shí)服用華法令后可見(jiàn)到凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。因此在本品治療的始末或更改劑量時(shí)，若同時(shí)在用雙香豆素，應(yīng)短期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。
應(yīng)告知病人避免使用含有對(duì)乙酰氨基酚的非處方藥和處方藥。

藥理作用：
作用機(jī)制/藥效學(xué)特性
伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽(yáng)性細(xì)胞系細(xì)胞、費(fèi)城染色體陽(yáng)性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。
此外伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長(zhǎng)因子(PDGF)受體、干細(xì)胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由FDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。
胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)細(xì)胞表達(dá)活性kit突變，體外實(shí)驗(yàn)顯示伊馬替尼抑制GIST細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。
臨床前和臨床資料提示，某些病人可能通過(guò)不同的機(jī)制產(chǎn)生耐藥性。
慢性髓性白血病臨床研究
對(duì)費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病急變期(髓性原始細(xì)胞危象)、加速期和經(jīng)α-干擾素治療失敗的慢性期患者進(jìn)行了三組開(kāi)放、非對(duì)照性的Ⅱ期臨床研究。
在一項(xiàng)大規(guī)模、開(kāi)放、對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，病人為新診斷的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性白血病(費(fèi)城+CML)。對(duì)兒童和青少年的治療在兩項(xiàng)Ⅰ期研究中進(jìn)行。臨床研究病例中，38%-40%患者的年齡≥60歲，10～12%≥70歲。
新診斷的慢性期：一項(xiàng)在之前6個(gè)月內(nèi)首次診斷為CML的1106名患者入組的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，比較甲磺酸伊馬替尼400毫克/天和α-干擾素(INF)5百萬(wàn)IU/m2/天+阿糖胞苷(Ara-C)20毫克/m2/天(10天/月)的療效。80%的病人在服用試驗(yàn)藥物前曾接受羥基脲的治療在試驗(yàn)的最初6個(gè)月，50%服用甲磺酸伊馬替尼的病人和75%服用IFNAra-C的病人也同時(shí)繼續(xù)服用羥基脲(平均分別為15和30天)。
在12個(gè)月后的中期分析，甲磺酸伊馬替尼組和IFN-Ara-C組的完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR)分別為94.4%和54.6%，主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)為82.6%和20.3%，完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)為67.8%和7.4%。
采用經(jīng)驗(yàn)證的FACT-ERM問(wèn)卷評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，甲磺酸伊馬替尼組所有方面的評(píng)分均高于IFN-Ara-C組，生活質(zhì)量數(shù)據(jù)表明，接受甲磺酸伊馬替尼治療的病人能夠保持心情愉快。
α-干擾素治療失敗的慢性期患者：(532例，起始劑量400毫克每日一次)60%的患者獲得了主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，42%獲得了完全緩解，93%獲得了完全血液學(xué)反應(yīng)。
加速期：(235例其中63%患者在加速期已接受過(guò)其他治療，235例患者中77例接受甲磺酸伊馬替尼400毫克，每日一次，158例接受60，毫克每日一次)。結(jié)果70%患者獲得確切的血液學(xué)反應(yīng)28%患者獲得完全血液學(xué)反應(yīng)25%患者獲得主要的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(即分裂中費(fèi)城染色體陽(yáng)性細(xì)胞減少到<35%)18%獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。以血液學(xué)緩解為主要終點(diǎn)的分析發(fā)現(xiàn)400毫克和600毫克劑量組之間無(wú)明顯差異，但600毫克劑量組的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)改善更明顯，其持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。本研究中，600毫克劑量組的疾病出現(xiàn)進(jìn)展所需的時(shí)間明顯不同。
急變期(髓性原始細(xì)胞危象)：(260例95例[37%]在進(jìn)入加速期或急變期后均已接受過(guò)化療，另165例[63%]此前未接受過(guò)化療。223例開(kāi)始治療的劑量為600毫克，每日一次)。以不同的完全血液學(xué)反應(yīng)作為主要療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，31%獲得了肯定的血液學(xué)反應(yīng)(未接受過(guò)治療患者為36%，經(jīng)過(guò)治療的患者為22%)，15%患者觀(guān)察到相應(yīng)的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，未接受和接受過(guò)治療的患者的中位存活時(shí)間分別為7.7和4.7個(gè)月。
兒童和青少年：CML慢性期(15人)或CML急變期或費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性白血病(16人)共31名兒童患者入組?項(xiàng)劑量逐漸增大的Ⅰ期試驗(yàn)，其中28%的CML患者年齡在2-12歲，50%在12-18歲。病人按下列劑量接受甲磺酸伊馬替尼，260毫克/m2/天(n=6)、340毫克/m2/天(n=11)、440毫克/m2/天(n=8)，(=1、)
和570毫克/m2/天(n=6)。在獲得了細(xì)胞遺傳學(xué)資料的13例CML病人中，7人(54%)獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，4人(31%)獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，其相當(dāng)于85%的主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)率，另有8名患兒(3名CML，4名急性白血病)進(jìn)行另一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)，3人接受的劑量為173-200毫克/m2/天，4人接受的劑量約為260毫克/m2/天，1人接受360毫克/m2/天的劑量。3名CML患兒中有兩人獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。與成人試驗(yàn)相比，總共39名兒童中沒(méi)有特別的安全性問(wèn)題。
胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)的臨床研究
對(duì)不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移的胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)病人進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、多國(guó)家參加的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，共入選147例病人并隨機(jī)接受口服伊馬替尼400毫克或600毫克治療每日一次平均治療6-12個(gè)月(不超過(guò)24個(gè)月)。這些病人的年齡在18-83歲范圍內(nèi)，病理診斷為C-Kit-陽(yáng)性的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)，且不能手術(shù)切除和/或?yàn)檗D(zhuǎn)移性。
400毫克組的緩解率為37%，600毫克組為43.2%，沒(méi)有完全緩解病例。
截止到平均隨訪(fǎng)7個(gè)月(7天-13個(gè)月)時(shí)，對(duì)所有緩解的病人未出現(xiàn)病情進(jìn)展。