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商品名稱:富利他之

批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H55002010

功能主治:適用于飲食限制仍不能控制的原發(fā)性高膽固醇血癥(IIa和IIb型)。

用法用量:成人開始劑量為10mg-20mg，一日1次，臨睡前服用，一日最高劑量40mg。

通用名稱：
普伐他汀鈉片

功能主治：
?適用于飲食限制仍不能控制的原發(fā)性高膽固醇血癥(IIa和IIb型)。

用法用量：
成人開始劑量為10mg-20mg，一日1次，臨睡前服用，一日最高劑量40mg。

劑型：
片劑

不良反應(yīng)：
本品不良反應(yīng)輕微、短暫，因不良反應(yīng)中止治療者少見，多為無癥狀的血清轉(zhuǎn)氨酶升高以及輕度非特異性胃腸道不適。其他較為常見的不良事件為：
心血管系統(tǒng):胸痛，心絞痛。
皮膚:皮疹。
胃腸道：惡心，嘔吐，腹瀉，腹痛，便秘，胃腸脹氣，胃灼熱感，消化不良。
肌肉與骨骼:局部疼痛，肌痛，骨骼痛(包括關(guān)節(jié)痛)。
神經(jīng)系統(tǒng):頭痛，頭暈，睡眠不良，抑郁，焦慮/緊張。
腎臟/泌尿系統(tǒng):排尿異常(排尿困難，尿頻，夜尿)。
呼吸系統(tǒng):感冒，鼻炎，咳嗽，呼吸困難。
特殊感覺器官:視覺障礙(包括視物模糊、復(fù)視)。
其他:疲勞。
長期臨床研究中，很可能、可能與普伐他汀有關(guān)或關(guān)系不確定的，其發(fā)生率<1.0%的不良事件：
皮膚:痛癢癥,皮膚炎,皮膚干燥,頭皮頭發(fā)異常(包括脫發(fā)),蕁麻疹。
內(nèi)分泌/代謝:性功能障礙，性欲改變。
胃腸道:食欲減退。
一般反應(yīng):發(fā)熱，潮紅。
免疫系統(tǒng):過敏反應(yīng)，頭頸部水腫。
肌肉與骨胳:肌病，橫紋肌溶解癥。
神經(jīng)系統(tǒng):感覺異常，眩暈，失眠，記憶損害，震顫，神經(jīng)病(包括周圍神經(jīng)疾患)。
特殊感覺器官:晶狀體渾濁，味覺障礙。
其他罕見的與藥物相關(guān)性不明的不良事件包括:
肌肉與骨骼:肌病，橫紋肌溶解癥。
神經(jīng)系統(tǒng):一些顱神經(jīng)的功能障礙(包括味覺改變，眼球外肌肉運動的障礙，面癱)，周圍神經(jīng)麻痹。
過敏:過敏反應(yīng)，紅斑狼瘡樣綜合癥，多肌痛，風(fēng)濕病，皮膚肌炎，結(jié)節(jié)性脈管炎，紫癜，溶血性貧血抗核抗體陽性，血沉增加，關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)痛，無力，光敏反應(yīng)，寒戰(zhàn)，不適，毒性表皮壞死，多型性紅斑，包括Stevens-Johnson綜合癥。
胃腸道:胰腺炎，肝炎，包括慢性活動性肝炎，膽汁淤積型黃疸，脂肪肝，肝硬化，暴發(fā)性肝臟壞死，肝細(xì)胞瘤。
皮膚病:多種皮膚改變（如小結(jié)節(jié)，色素沉著，粘膜干燥，毛發(fā)，指甲改變）。
生殖:男子女性型乳房。
實驗室檢查異常:血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT，AST）水平升高，肌酸磷酸激酶CPK水平升高，無癥狀性嗜酸粒細(xì)胞增多，尿素氮和血清肌酐上升少見。此外，HMG-CoA還原酶抑制劑可引起貧血，血小板減少和白細(xì)胞減少已有報告。

禁忌：
對本品過敏者，活動性肝炎或肝功能試驗持續(xù)升高者，以及妊娠及哺乳期的婦女禁用。

注意事項：
1.與其他HMG-CoA還原酶抑制劑類似，本品可能升高堿性磷酸酶及轉(zhuǎn)氨酶的水平。建議在治療前，調(diào)整劑量前或其他需要時，應(yīng)測定肝功能。伴有活動性肝臟疾病或不明原因的持續(xù)性轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，禁用普伐他汀。對近期患過肝臟疾病、提示有肝臟疾�。ɡ�如，不明原因的持續(xù)性轉(zhuǎn)氨酶升高，黃疸）、酗酒的患者，使用普伐他汀需謹(jǐn)慎。對于這些患者，宜從最小推薦劑量開始，逐步調(diào)整到有效治療劑量，并需密切觀察。治療期間，患者若出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高或者肝臟疾病的癥狀或體征，需肝功能復(fù)檢，直到肝功能恢復(fù)正常。若AST或ALT持續(xù)超出正常值上限三倍或三倍以上，則停用普伐他汀。
2.普伐他汀和其他同類藥物，罕見引起橫紋肌溶解伴繼發(fā)于肌紅蛋白尿的急性腎功能衰竭。普伐他汀可引起無并發(fā)癥的肌痛。肌病表現(xiàn)為肌肉壓痛或者關(guān)節(jié)附近肌無力，并有肌酸磷酸激酶（CPK）升高達(dá)正常上限的10倍以上。有彌散性肌痛、肌肉壓痛或者肌肉無力，和/或CPK顯著升高的患者，需考慮肌病的可能性。若出現(xiàn)肌肉疼痛、壓痛或者肌肉無力，特別是伴有乏力或發(fā)熱，需立即向醫(yī)生報告。如果出現(xiàn)CPK明顯升高，懷疑有肌病或者確診有肌病，停用普伐他汀。若患者出現(xiàn)急性或嚴(yán)重的會導(dǎo)致發(fā)生繼發(fā)于橫紋肌溶解的急性腎功能衰竭，如敗血癥、低血壓、大手術(shù)、創(chuàng)傷；重癥代謝性、內(nèi)分泌疾病，電解質(zhì)紊亂；未控制的癲癇等情況，暫停使用普伐他汀。
3.同時使用紅霉素、環(huán)孢霉素、煙酸、貝特類藥物，可增加其他HMG-CoA還原酶抑制劑引起肌病的可能性。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合藥物治療組患者的CPK水平升高和因骨骼肌肉癥狀而停藥的發(fā)生率，與安慰劑對照組、單用吉非貝齊組、單用普伐他汀組相比有升高的趨勢。單用貝特類藥物治療偶有肌病發(fā)生。除非聯(lián)合用藥的降脂作用的益處明顯大于它們的危害，一般情況下，普伐他汀不應(yīng)與貝特類藥物合用。
4.純合子家族性高膽固醇血癥患者：本品的效果尚未確定。有報告認(rèn)為該類患者由于缺乏LDL受體，故療效較差。
5.腎功能不良的患者每日口服本品20mg，雖未見明顯藥代動力學(xué)變化，但AUC及半衰期有輕微升高。若腎功能不良患者以該劑量服用應(yīng)予以嚴(yán)密觀察。
6.內(nèi)分泌功能：HMG-CoA還原酶抑制劑干擾膽固醇的合成并使血液中膽固醇的濃度降低，理論上可能會影響腎上腺和類固醇性激素的合成。臨床試驗中，本品對男子和絕經(jīng)期婦女的類固醇性激素合成影響結(jié)果不同。在一項21名男性參加的試驗中，經(jīng)16周本品40mg治療后睪丸酮對絨膜促性腺激素的反應(yīng)顯著下降(p＜0.004)。然后≥50%的患者睪丸酮水平并未下降。對精子生成及生育的影響尚未無足夠的研究資料，使用本品后內(nèi)分泌功能下降的患者應(yīng)予以適當(dāng)?shù)脑u價，與其他可能降低類固醇激素水平的藥物合用時更應(yīng)特別注意。

性狀：
本品為白色或類白色片。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
禁用。如在治療期間發(fā)現(xiàn)受孕，應(yīng)立即停藥。

兒童用藥：
雖國外已有在8-18歲兒童和青少年中評價本品每天劑量在40mg療效和安全性的研究，但尚未建立在中國18歲以下人群中的資料。因此，目前對18歲以下患者暫不推薦使用。

老年用藥：
老年人口服普伐他汀平均AUC比健康年輕人稍高（25-50%），但是平均Cmax，Tmax和半衰期在這兩組中均無差別。未見普伐他汀在老年人中產(chǎn)生明顯的蓄積作用。

藥物相互作用：
1.同時使用紅霉素、環(huán)孢霉素等免疫抑制劑、煙酸、貝特類藥物，會增加其他HMG-CoA還原酶抑制劑引起肌病的可能性。雖在普伐他汀與普羅布考或吉非貝齊合用的試驗中，未見不良事件與單用普伐他汀有差異，但未見增加LDL降低療效。由于已有HMG-CoA還原酶抑制劑，與免疫抑制藥、吉非貝齊、紅霉素和降血脂劑量的煙酸聯(lián)合用藥后，出現(xiàn)肌病和橫紋肌溶解癥（伴有或不伴有急性腎衰竭）的報告，所以建議HMG-CoA還原酶抑制劑不與這些藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥。
2.細(xì)胞色素P4503A4抑制劑:體外和體內(nèi)實驗數(shù)據(jù)表明普伐他汀被細(xì)胞色素P4503A4代謝的程度很低，沒有臨床意義。細(xì)胞色素P4503A4抑制物包括地爾硫卓，伊曲康唑，酮康唑，鈣通道阻斷劑咪拉地爾和紅霉素。
3.地爾硫卓:地爾硫卓是一個已知的細(xì)胞色素P4503A4弱抑制劑，在其血濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)期間，對普伐他汀的藥物代謝動力學(xué)沒有影響。但試驗表明，另一經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制藥物，其AUC和Cmax可被地爾硫卓分別增加3.6和4.3倍。
4.伊曲康唑:伊曲康唑是一個已知的細(xì)胞色素P4503A4強(qiáng)效抑制劑，它能抑制P-糖蛋白轉(zhuǎn)運體。伊曲康唑可使普伐他汀的平均AUC和Cmax分別增加1.7和2.5倍。普伐他汀的平均半衰期t1/2不受伊曲康唑的影響，由于伊曲康唑是P-糖蛋白轉(zhuǎn)運體抑制劑，因此該結(jié)果提示普伐他汀AUC和Cmax的輕度增加主要是由于其生物利用度的增加，而不是因為其清除降低。P-糖蛋白轉(zhuǎn)運體影響包括普伐他汀在內(nèi)的HMG-CoA還原酶抑制劑藥物的生物利用度和排泄。另一個已知的能被細(xì)胞色素P4503A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制藥物，與伊曲康唑同時服用，其AUC和Cmax可分別增加19和17倍。
5.安替比林:同時服用普伐他汀對安替比林的清除沒有影響，按此推理，普伐他汀和其他經(jīng)相同肝臟細(xì)胞色素同功酶代謝的藥物也不會發(fā)生相互作用。
6.考來烯胺/考來替泊:本品與膽酸結(jié)合樹脂（如考來烯胺、考來替泊）合用可增強(qiáng)降低總膽固醇和LDL-C的效果，但應(yīng)注意，普伐他汀與此類藥物同時服用可降低普伐他汀的平均AUC約40%~50%。因此普伐他汀應(yīng)服用考來烯胺一小時前或四小時后服用；或者在服用考來替泊和進(jìn)餐一小時前服用。
7.華法林:華法林與40mg普伐他汀同時服用對凝血酶原時間不會產(chǎn)生影響。
8.西米替汀:單用普伐他汀0-12小時的AUC和普伐他汀與西米替汀合用時的0-12小時的AUC沒有區(qū)別。單用普伐他汀或普伐他汀與西米替汀合用的AUC與普伐他汀與抗酸藥合用時的AUC具顯著差異。
9.地高辛:在一項18名健康男性的交叉研究中，0.2mg地高辛與20mg普伐他汀合用9天，地高辛的生物利用度未發(fā)生改變；普伐他汀的AUC有增高趨勢，但普伐他汀與其代謝產(chǎn)物SQ31，906和SQ131，945合并生物利用度沒有發(fā)生改變。
10.環(huán)孢霉素:至今為止，已有一些環(huán)孢霉素與普伐他�。▌┝扛咧�20mg）合用的臨床資料，這些資料沒有顯示環(huán)孢霉素的藥物濃度會受到普伐他汀的影響。在單劑量研究中發(fā)現(xiàn)，器官移植患者服用環(huán)孢霉素會增加普伐他汀的血藥濃度。因此環(huán)孢霉素的患者，若與普伐他汀同時服用，應(yīng)注意普伐他汀的起始劑量為10mg，每日睡前服用，并謹(jǐn)慎逐步遞增至更高劑量。大多數(shù)進(jìn)行這種聯(lián)合用藥的患者，普伐他汀的最大劑量為每日20mg。
11.吉非貝齊:臨床試驗發(fā)現(xiàn)，普伐他汀與吉非貝齊合用，CPK水平升高和骨骼肌肉癥狀而停藥的發(fā)生率，與安慰劑對照組、單用吉非貝齊組、單用普伐他汀組相比，有升高的趨勢，普伐他汀的尿排泄量及其蛋白結(jié)合均減少，同時普伐他汀的代謝產(chǎn)物SQ31，906的AUC，Cmax值明顯增加，Tmax延長。建議普伐他汀不要和吉非貝齊聯(lián)合使用。
12.其他:與阿斯匹林、抗酸劑（服用本品1小時后）、西米替丁、煙酸合用藥代動力學(xué)無明顯差異。與利尿劑、抗高血壓藥、洋地黃、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣通道阻斷劑、受體阻滯劑或硝酸甘油合用無明顯藥物的相互作用。

藥理作用：
藥理作用
本品為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶競爭性抑制劑。HMG-CoA還原酶是催化膽固醇生物合成初期階段HMG-CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸的限速酶，本品可逆性抑制HMG-CoA還原酶，從而抑制膽固醇的生物合成。本品通過兩方面發(fā)揮其降脂作用，第一為可逆性抑制HMG-CoA還原酶活性使細(xì)胞內(nèi)膽固醇的量有一定程度的降低，導(dǎo)致細(xì)胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)的增加，從而加強(qiáng)了由受體介導(dǎo)的LDL-C的分解代謝和血液中LDL-C的清除。第二，通過抑制LDL-C的前體-極低密度脂蛋白（VLDL-C）在肝臟中的合成從而抑制LDL-C的生成。研究表明總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及載脂蛋白B（ApoB）的升高可促使人體動脈粥樣硬化的形成；同樣，降低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）與其轉(zhuǎn)運復(fù)合物載脂蛋白A（ApoA）的水平，也與動脈粥樣硬化形成相關(guān)。心血管患病率與死亡率隨總膽固醇水平的升高而升高，隨HDL水平的升高而降低，雖然甘油三酯水平的升高時常與低HDL水平伴隨出現(xiàn)，但不能作為冠心病的獨立風(fēng)險因素。單純升高HDL或降低甘油三酯對冠狀動脈疾病與心血管疾病的發(fā)病或病死率有何影響目前尚無定論，在健康志愿者與高膽固醇血癥患者中，用本品治療后可降低總膽固醇、LDL與載脂蛋白B，并降低VLDL和甘油三酯，升高HDL及ApoA，對其他諸如Lp（a），纖維蛋白原等冠心病獨立患病因素的影響效果尚不明確。臨床研究表明，對伴有不同程度膽固醇升高的患者，本品能減少心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。普伐他汀呈親水性。這一特性與其藥效和安全性的關(guān)系不明。
毒理作用
普伐他汀25mg/kg/日可引起狗中樞的血管性損傷，表現(xiàn)為血管周圍出血和水腫，血管周間隙內(nèi)單核細(xì)胞的浸潤。按AUC計算，相當(dāng)人體80mg/日的59倍。同類藥物也會產(chǎn)生相似的中樞的血管性損傷。另一個結(jié)構(gòu)類似的同類藥物可引起正常狗的視神經(jīng)退行性病變（Wallerian視網(wǎng)膜膝狀纖維變性）。這種作用呈劑量依賴性，其最低劑量為60mg/kg/日，根據(jù)其酶抑制活性計算，相當(dāng)于人最大推薦劑量的30倍。該藥物180mg/kg/日14周可引起狗前庭耳蝸Wallerian樣變性和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞染色質(zhì)溶解，按平均血漿濃度計算引起反應(yīng)的劑量為60mg/kg/日。大鼠長期每日口服普伐他汀10，30和100mg/kg，最大劑量組雄性大鼠的肝細(xì)胞癌的發(fā)生率明顯增高(p＜0.01)。出現(xiàn)肝細(xì)胞癌的大鼠用藥劑量，根據(jù)體表面積轉(zhuǎn)換是人推薦最高劑量80mg的12倍；根據(jù)AUC轉(zhuǎn)換，是人推薦最高劑量的4倍。小鼠口服普伐他汀100，250和500mg/kg/日，250mg和500mg組雌性和雄性大鼠的肝細(xì)胞癌的發(fā)生率明顯增高(p＜0.0001)。250mg和500mg組雌性動物的肺腺瘤的發(fā)生率明顯增高(p=0.013），100mg/kg組未見藥物引起的腫瘤發(fā)生。按AUC計算，小鼠口服100mg/kg，250mg/kg和500mg/kg分別相當(dāng)于人每天80mg劑量的2，15和23倍。體外試驗，包括鼠傷寒沙門菌和大腸埃希菌的突變菌株的微生物回復(fù)致突變試驗，小鼠淋巴細(xì)胞L5178YTK＋/－前向基因突變試驗，倉鼠染色體畸變試驗，釀酒酵母基因轉(zhuǎn)達(dá)化試驗，無論加或不加大鼠肝代謝活化物，均未發(fā)現(xiàn)普伐他汀有致突變性，此外，在小鼠顯性致死試驗或小鼠微核試驗亦未發(fā)現(xiàn)致突變性。
大鼠口服普伐他汀每天劑量高達(dá)500mg/kg未發(fā)現(xiàn)在生育力和繁殖能力方面的不良反應(yīng)。然而，在其他有關(guān)HMG-CoA還原酶抑制藥的研究中發(fā)現(xiàn)在不同劑量水平，雄性大鼠生育力降低，以生精上皮的壞死和消失為特點的輸精管退變，和狗呈藥物相關(guān)的睪丸萎縮、降低精子生成、引起精母細(xì)胞退變、巨大細(xì)胞形成。這些結(jié)果的臨床意義不明。

藥物過量：
迄今在關(guān)于普伐他汀鈉用藥過量的報告中，未見明顯臨床癥狀與相關(guān)的臨床實驗室異常。如果發(fā)生過量服用，應(yīng)該進(jìn)行系統(tǒng)治療，按要求建立支持性監(jiān)測方法。不宜超過最大推薦劑量。

藥代動力學(xué)：
普伐他汀口服吸收快，達(dá)峰時間為1-1.5小時。根據(jù)同位素標(biāo)記藥物在尿液中的回收率計算，平均普伐他汀口服吸收率為34%，絕對生物利用度為17%。雖食物影響其吸收，降低其生物利用度，但進(jìn)餐食時服藥或餐前一小時服藥，其降脂活性無明顯變化。本品有明顯的肝臟首過效應(yīng)(相關(guān)系數(shù)為0.66)，肝臟是膽固醇合成、LDL清除的主要器官，也是本品發(fā)揮藥理作用的主要部位。體外實驗表明，普伐他汀主要是進(jìn)入肝臟細(xì)胞。盡管有明顯的肝臟首過效應(yīng)，普伐他汀血漿濃度不一定與其降脂活性完全相關(guān)。普伐他汀血漿濃度[包括：曲線下面積(AUC)，峰濃度(Cmax)，穩(wěn)態(tài)最低濃度(Cmin)]與服用劑量呈直接比例相關(guān)。臨睡前服用的生物利用度比上午服用的生物利用度要低60%。盡管睡前服用普伐他汀的生物利用度低，其療效卻反而高(統(tǒng)計學(xué)分析顯著性的臨界水平)。這表明肝臟在晚間攝取藥物多。因此，AUC降低表示藥物在肝臟濃度高，療效也強(qiáng)。穩(wěn)態(tài)AUCs，Cmax和Cmin分析均提示本品(普伐他汀)無論是每日一次或每日二次服用，都沒有在體內(nèi)蓄積。血漿中藥物約50%與血漿蛋白結(jié)合。人服用單劑量14C-標(biāo)記普伐他汀，其放射活性清除半衰期(t1/2)(普伐他汀及其代謝產(chǎn)物)為77小時。如同其他HMG-CoA還原酶抑制劑，普伐他汀的生物利用度個體間差異較大，AUC的變異系數(shù)約為50%-60%。成人空腹服用20mg普伐他汀，Cmax和AUC的幾何平均數(shù)分別為23.3-26.3ng/ml和54.7-62.2ng.hr/ml。此外，肝硬化患者的AUC和Cmax變異較正常人更明顯，肝硬化患者的平均AUC間有18倍的差異；而在正常人，其AUC的差異為5倍。同樣，普伐他汀的峰濃度在肝硬化患者中，差異為47倍；而在正常人中，其差異為6倍。約有20%的同位素標(biāo)記的藥物在尿中排泄，70%經(jīng)糞便排泄。正常志愿者靜脈注射同位素標(biāo)記普伐他汀，約有47%的藥物是經(jīng)過腎臟排泄，其余的53%通過膽汁排泄和生物轉(zhuǎn)化。因為有兩條排泄途徑，所以伴有肝臟或腎臟功能減退的患者，此藥物可通過其他途徑排泄。
普伐他汀生物轉(zhuǎn)化的途徑為：(a)6-表普伐他汀的異構(gòu)體和普伐他汀3α-羥基異構(gòu)體(SQ31,906)，(b)酶環(huán)羥化成SQ31,945，(c)脂鏈的ω-1氧化，(d)羧基鏈的β氧化，（e）環(huán)氧化和芳構(gòu)化，（f）羥基氧化成酮基，（g）共軛化。其主要降解產(chǎn)物3α-羥基異構(gòu)代謝物。此代謝物抑制HMG-CoA還原酶的活性是普伐他汀的1/10-1/40。普伐他汀鈉血漿清除半衰期約為1.5-2小時。老年男性(65-75歲)與年輕男性(19-31歲)比較，服用單劑量普伐他汀20mg，前者AUC較后者約增加27%，平均累計尿排泄量(CEU)減少19%。老年女性(65-78歲)與年輕女性(18-38歲)比較，前者AUC約增加46%，平均累計尿排泄量(CEU)減少18%。CmaxTmax和t1/2在這兩項研究中不隨年齡改變。每日口服20mg普伐他汀，兒童(8-11歲，n=14)和青年人(12-16歲，n=10)兩周后AUC的幾何均數(shù)分別為80.7(CV44%)和44.8(CV89%)ng.hr/ml，相應(yīng)的Cmax分別為42.4(CV54%)和18.6ng/ml(CV100%)。因為試驗樣本量較小且變異性大，其結(jié)論尚不能確定。

貯藏：
避光，密封，在干燥處保存。

藥品有效期：
暫定24個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：
YBH01782005

說明書修訂日期：
2005-01-24