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商品名稱:哈藥生物注射用鹽酸吉西他濱

批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字21393180H

功能主治:本品可用于治療以下疾�。骸�局部晚期或已轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌；—局部晚期或已轉(zhuǎn)移的胰腺癌；—吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合，可用于治療經(jīng)輔助／新輔助化療后復(fù)發(fā)，不能切除的、局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。除非臨床上有禁忌，否則既往化療中應(yīng)使用過葸環(huán)類抗生素。

用法用量:本品應(yīng)在有經(jīng)驗的腫瘤學(xué)專家指導(dǎo)下使用。建議參考已有臨床試驗資料(見【臨床試驗】)，根據(jù)臨床個體情況調(diào)節(jié)用量。劑量成人：非小細(xì)胞肺癌單藥治療：吉西他濱的推薦劑量為1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每周給藥1次，治療3周后休息1周。重復(fù)上述的4周治療周期。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。聯(lián)合治療：吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療有兩種治療方案：3周療法和4周療法。3周療法：吉西他濱的推薦劑量為1250mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每21天治療周期的第1天和第8天給藥。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。4周療法：吉西他濱的推薦劑量為1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每28天治療周期的第l天、第8天和第15天給藥。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。胰腺癌吉西他濱推薦劑量為1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每周1次，連續(xù)7周，隨后休息1周。隨后的治療周期改為4周療法：每周1次給藥，連續(xù)治療3周，隨后休息l周。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。乳腺癌推薦吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合給藥。在每2l天治療周期的第1天給予紫杉醇(175mg／m2)，靜脈滴注約3小時，隨后在第1天和第8天給予吉西他濱(1250mg／m2)，靜脈滴注30分鐘。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。在接受吉西他濱+紫杉醇聯(lián)合化療之前，患者的粒細(xì)胞絕對計數(shù)應(yīng)至少為1，500(x106／l)。毒性監(jiān)測和根據(jù)毒性進(jìn)行的劑量調(diào)整因非血液毒性進(jìn)行的劑量調(diào)整使用吉西他濱的患者應(yīng)定期進(jìn)行肝、腎功能的臨床常規(guī)檢查，以檢測是否發(fā)生非血液學(xué)毒性。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。通常，對于除惡心／嘔吐外的嚴(yán)重(3或4級)的非血液學(xué)毒性，應(yīng)停止吉西他濱治療或由醫(yī)生判斷減量治療。根據(jù)臨床醫(yī)生的意見可考慮停止治療直至毒性反應(yīng)消失。對于順鉑、卡鉑和紫杉醇在聯(lián)合給藥時的劑量調(diào)整，請參照相關(guān)產(chǎn)品的說明書。因血液學(xué)毒性進(jìn)行的劑量調(diào)整治療周期開始對于所有適應(yīng)癥，每次使用吉西他濱前，必須對患者進(jìn)行血小板和粒細(xì)胞計數(shù)檢查。在每個治療周期開始前，患者的粒細(xì)胞絕對計數(shù)應(yīng)不少于l，500(×106／L)，且血小板計數(shù)需達(dá)到100，000(×106／L)。治療周期內(nèi)治療周期內(nèi)吉西他濱的劑量調(diào)整應(yīng)該根據(jù)下面的表格進(jìn)行：*在該治療周期內(nèi)，在粒細(xì)胞絕對計數(shù)未恢復(fù)到至少500（×106/L），血小板計數(shù)未恢復(fù)到至少50,000（×106/L）時，不能恢復(fù)治療。*在治療周期內(nèi)不能恢復(fù)治療。下一周期的第1天，若患者粒細(xì)胞絕對計數(shù)達(dá)到至少1,500（×106/L），血小板計數(shù)達(dá)到100,000（×106/L），可開始治療。對于所有適應(yīng)癥，按血液學(xué)毒性對相繼的下一治療周期進(jìn)行的劑量調(diào)整出現(xiàn)下列血液學(xué)毒性時，吉西他濱的劑量應(yīng)當(dāng)減少至最初治療周期使用劑量的75%�！ち＜�(xì)胞絕對計數(shù)

通用名稱：
注射用鹽酸吉西他濱

功能主治：
?本品可用于治療以下疾�。�
—局部晚期或已轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌；
—局部晚期或已轉(zhuǎn)移的胰腺癌；
—吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合，可用于治療經(jīng)輔助／新輔助化療后復(fù)發(fā)，不能切除的、局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。除非臨床上有禁忌，否則既往化療中應(yīng)使用過葸環(huán)類抗生素。

用法用量：
本品應(yīng)在有經(jīng)驗的腫瘤學(xué)專家指導(dǎo)下使用。建議參考已有臨床試驗資料(見【臨床試驗】)，根據(jù)臨床個體情況調(diào)節(jié)用量。
劑量
成人：
非小細(xì)胞肺癌
單藥治療：
吉西他濱的推薦劑量為1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每周給藥1次，治療3周后休息1周。重復(fù)上述的4周治療周期。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。
聯(lián)合治療：
吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療有兩種治療方案：3周療法和4周療法。
3周療法：吉西他濱的推薦劑量為1250mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每21天治療周期的第1天和第8天給藥。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。
4周療法：吉西他濱的推薦劑量為1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每28天治療周期的第l天、第8天和第15天給藥。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。
胰腺癌
吉西他濱推薦劑量為1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘。每周1次，連續(xù)7周，隨后休息1周。
隨后的治療周期改為4周療法：每周1次給藥，連續(xù)治療3周，隨后休息l周。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。
乳腺癌
推薦吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合給藥。在每2l天治療周期的第1天給予紫杉醇(175mg／m2)，靜脈滴注約3小時，隨后在第1天和第8天給予吉西他濱(1250mg／m2)，靜脈滴注30分鐘。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。在接受吉西他濱+紫杉醇聯(lián)合化療之前，患者的粒細(xì)胞絕對計數(shù)應(yīng)至少為1，500(x106／l)。
毒性監(jiān)測和根據(jù)毒性進(jìn)行的劑量調(diào)整
因非血液毒性進(jìn)行的劑量調(diào)整
使用吉西他濱的患者應(yīng)定期進(jìn)行肝、腎功能的臨床常規(guī)檢查，以檢測是否發(fā)生非血液學(xué)毒性。根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性可考慮在每個治療周期或一個治療周期內(nèi)降低劑量。通常，對于除惡心／嘔吐外的嚴(yán)重(3或4級)的非血液學(xué)毒性，應(yīng)停止吉西他濱治療或由醫(yī)生判斷減量治療。根據(jù)臨床醫(yī)生的意見可考慮停止治療直至毒性反應(yīng)消失。
對于順鉑、卡鉑和紫杉醇在聯(lián)合給藥時的劑量調(diào)整，請參照相關(guān)產(chǎn)品的說明書。
因血液學(xué)毒性進(jìn)行的劑量調(diào)整
治療周期開始
對于所有適應(yīng)癥，每次使用吉西他濱前，必須對患者進(jìn)行血小板和粒細(xì)胞計數(shù)檢查。在每個治療周期開始前，患者的粒細(xì)胞絕對計數(shù)應(yīng)不少于l，500(×106／L)，且血小板計數(shù)需達(dá)到100，000(×106／L)。治療周期內(nèi)
治療周期內(nèi)吉西他濱的劑量調(diào)整應(yīng)該根據(jù)下面的表格進(jìn)行：

*在該治療周期內(nèi)，在粒細(xì)胞絕對計數(shù)未恢復(fù)到至少500（×106/L），血小板計數(shù)未恢復(fù)到至少50,000（×106/L）時，不能恢復(fù)治療。

*在治療周期內(nèi)不能恢復(fù)治療。下一周期的第1天，若患者粒細(xì)胞絕對計數(shù)達(dá)到至少1,500（×106/L），血小板計數(shù)達(dá)到100,000（×106/L），可開始治療。
對于所有適應(yīng)癥，按血液學(xué)毒性對相繼的下一治療周期進(jìn)行的劑量調(diào)整
出現(xiàn)下列血液學(xué)毒性時，吉西他濱的劑量應(yīng)當(dāng)減少至最初治療周期使用劑量的75%。
·粒細(xì)胞絕對計數(shù)<500×lO6/l持續(xù)5天以上
·粒細(xì)胞絕對計數(shù)<100×lO6/l持續(xù)3天以上
·發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥
·血小板<25，000×106/l
·由于毒性治療周期延遲一周以上。
給藥方法
吉西他濱在輸液期間耐受性很好，給藥方便。如果發(fā)生外滲，應(yīng)立即停止輸液，更換血管重新開始輸液。給藥后應(yīng)對患者進(jìn)行密切觀察。若發(fā)生非靜脈途徑給藥，必須立即停止給藥。
制備、處置和其它操作特別注意事項
操作
制備和處置輸液時，必須閱讀細(xì)胞抑制劑的常規(guī)操作安全注意事項。應(yīng)在安全箱中處理輸液，穿著防護(hù)服和佩戴防護(hù)手套。如果沒有安全箱還應(yīng)佩戴防護(hù)面罩和防護(hù)眼鏡。
如果所制備溶液與眼睛接觸，可能引起嚴(yán)重的刺激，應(yīng)立即用水徹底沖洗眼睛。如果持續(xù)刺激，應(yīng)咨詢醫(yī)生。如果溶液濺到皮膚上，應(yīng)用水徹底沖洗。
重新溶解(和進(jìn)一步稀釋，如適用)操作指導(dǎo)
濃度為9mg／mL(0.9％)的氯化鈉注射液(不含防腐劑)是唯一被允許用于重新溶解吉西他濱無菌粉末的溶液。根據(jù)藥物的溶解性，重新溶解后吉西他濱濃度不應(yīng)超過40mg／ml。如果重新溶解溶液濃度大于40mg／ml，可能會導(dǎo)致藥物溶解不完全，應(yīng)該避免。
1．重新溶解及進(jìn)一步稀釋靜脈滴注用吉西他濱時應(yīng)無菌操作。
2．重新溶解時，將5ml濃度為9mg／ml(0.9％)的無菌無防腐劑的氯化鈉注射液加入到200mg規(guī)格的小瓶中或?qū)?5ml濃度為9mg／ml(0.9％)的無菌無防腐劑的氯化鈉注射液加入到1000mg規(guī)格的小瓶中。重新溶解后溶液的總體積分別是5.26ml(200mg規(guī)格)或26.3ml(1000mg規(guī)格)。溶解后得到吉西他濱的濃度是38mg／ml，計算時包括了凍干粉的排水體積。震搖至溶解�？梢杂�9mg／ml(O．9％)無菌無防腐劑的氯化鈉注射液進(jìn)一步稀釋。重新溶解的溶液是澄清無色至淡黃色的液體。
3．注射用藥品溶液在使用前需檢查是否存在不溶性顆粒物和是否褪色。如果發(fā)現(xiàn)有顆粒物，則不能使用。
任何未使用過的產(chǎn)品或廢棄物都應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)匾�求處置�?br/>特殊人群
腎或肝損傷患者
對于肝或腎功能不全的患者，應(yīng)當(dāng)慎用吉西他濱，因為關(guān)于這類患者的臨床研究資料還不夠充分，尚不能據(jù)此得出明確的推薦劑量(見【注意事項】和【藥代動力學(xué)】

不良反應(yīng)：
臨床研究資料
血液和淋巴系統(tǒng)：
由于吉西他濱是一種骨髓抑制劑，貧血、白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥都有可能出現(xiàn)在給予吉西他濱治療之后。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥也常有報告。
胃腸系統(tǒng)：
肝功能異常非常常見，但是往往只是輕度和非進(jìn)展性的，因肝功能異常而導(dǎo)致治療終止的情況罕見。
惡心和惡心伴有嘔吐非常常見。極少需要減少藥物劑量，并且很容易用抗嘔吐藥物控制。
腹瀉和口腔炎也經(jīng)常被報告。
生殖-泌尿系統(tǒng)：
輕度蛋白尿和血尿非常常見。
皮膚和附屬器官：
皮疹非常常見，且經(jīng)常與搔癢相關(guān)。皮疹通常是輕度的。脫發(fā)(通常是輕度脫發(fā))也常有報告。
呼吸系統(tǒng)：
呼吸困難常有報告。靜脈滴注吉西他濱后發(fā)生支氣管痙攣的報告不多。如果已知患者對吉西他濱高度過敏就不應(yīng)該再給予此藥。
目前有關(guān)間質(zhì)性肺炎的報告不多。
全身：
流感樣癥狀非常常見。發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)、肌痛、乏力和厭食都是最常見的癥狀�？人�、鼻炎、不適和出汗也常有報告。發(fā)熱和乏力也常常是單獨出現(xiàn)的癥狀。
超敏性：嚴(yán)重過敏反應(yīng)的報告非常罕見。
放射毒性已有報告(見【藥物相互作用】)。
亦常見嗜睡的不良反應(yīng)報道。
心血管系統(tǒng)：
水腫／周圍性水腫的報告非常常見。少數(shù)病例報告出現(xiàn)了低血壓。有的研究報告有心肌梗塞。
上市后資料
呼吸系統(tǒng)：
與吉西他濱治療相關(guān)的肺部癥狀或者嚴(yán)重肺部癥狀(如肺水腫、間質(zhì)性肺炎或成人呼吸窘迫綜合征(ARDS))報告很少。這些肺部癥狀的病因目前尚不清楚。一旦發(fā)生，應(yīng)考慮停用吉西他濱。早期采用支持治療措施可能有助于緩解病情。
生殖-泌尿系統(tǒng)：
在接受吉西他濱治療的患者中，很少出現(xiàn)類似溶血性尿毒癥綜合征(HUS)的臨床表現(xiàn)。若有微血管性溶血性貧血的表現(xiàn)，如伴血小板減少癥的血色素迅速下降，血清膽紅素水平、肌酐水平、尿素氮或乳酸脫氫酶水平升高，應(yīng)立即停藥。即使停藥，患者的腎功能損傷也可能為不可逆的，因此應(yīng)該給予透析治療。
心血管系統(tǒng)：
心衰的報告非常罕見。曾有過心律失常，特別是室上性心律失常的報告。
血管：
與外周性血管炎和壞疽相關(guān)的臨床表現(xiàn)報告非常罕見。
皮膚和附屬器官：
嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，包括剝脫性皮炎和大皰性皮疹的報告非常罕見。
有報告經(jīng)連續(xù)的放射治療和吉西他濱治療后，在以前放療過的部位出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚和皮肌炎類型的肌肉病征。
肝膽系統(tǒng)：
肝功能指標(biāo)增加，包括谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶和膽紅素水平的升高的報告罕見。
損傷、中毒和病程中出現(xiàn)的并發(fā)癥：
曾有過放射記憶反應(yīng)的報告。

禁忌：
—對吉西他濱或任何輔料高度過敏的患者
—吉西他濱與放射治療同時聯(lián)合應(yīng)用(由于輻射敏化和發(fā)生嚴(yán)重肺及食道纖維樣變性的危險)。
—在嚴(yán)重腎功能不全的患者中聯(lián)合應(yīng)用吉西他濱與順鉑。

注意事項：
延長輸液時間和增加給藥頻率都可能增加毒性。
血液學(xué)毒性
吉西他濱可能引起骨髓功能抑制，應(yīng)用后可出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。
患者在每次接受吉西他濱治療前，必須監(jiān)測血小板、白細(xì)胞、粒細(xì)胞計數(shù)。當(dāng)證實有藥物引起的骨髓抑制時，應(yīng)暫�；�療或修改治療方案(見【用法用量】)。然而，骨髓抑制持續(xù)時間短，通常不需降低劑量，很少有停止治療情況發(fā)生。
停用吉西他濱后，外周血細(xì)胞計數(shù)可能繼續(xù)下降。骨髓功能受損的患者，用藥應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。與其它的抗腫瘤藥物配伍進(jìn)行聯(lián)合或序貫化療時，應(yīng)考慮對骨髓抑制作用的蓄積。
肝功能不全
給已經(jīng)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者或既往有肝炎、酗酒或肝硬化病史的患者使用吉西他濱，可能會導(dǎo)致潛在肝功能不全惡化。
應(yīng)定期對患者進(jìn)行腎和肝功能(包括病毒學(xué)檢查)的實驗室評價。
由于沒有從臨床研究中獲得關(guān)于這些患者群明確劑量推薦的充分信息，因此，對于有肝功能不全或腎功能損傷的患者，應(yīng)該慎用吉西他濱，因為關(guān)于這類患者的臨床研究資料還不夠充分，尚不能據(jù)此得出明確的推薦劑量。(見【用法用量】)。
同步放化療
同步放化療(放化療一起應(yīng)用或者不同治療間的間隔≤7天)：已報告有毒性反應(yīng)發(fā)生(詳細(xì)信息和推薦劑量見【藥物相互作用】)。
放療的同時給予l000mg/m2的吉西他濱可導(dǎo)致嚴(yán)重的肺或食管病變。
如果吉西他濱與放射治療連續(xù)給予，由于嚴(yán)重輻射敏化的可能性，吉西他濱化療與放射治療的間隔至少4周。如果患者情況允許可縮短間隔時間。
活疫苗
不推薦接受吉西他濱治療的患者使用黃熱病疫苗和其它減毒活疫苗(見【藥物相互作用】)。
心血管系統(tǒng)
由于吉西他濱可引起心臟和／或心血管病癥，因此具有心血管疾患病史的患者使用吉西他濱時要特別謹(jǐn)慎。
肺
與吉西他濱治療相關(guān)的肺部癥狀，有時甚至是嚴(yán)重肺部癥狀(如肺水腫、間質(zhì)性肺炎或成人呼吸窘迫綜合征(ARDS))有所報告。這些癥狀的病因尚不清楚。一旦發(fā)生，應(yīng)考慮停用吉西他濱。早期采用支持治療措施可能有助于緩解病情。
腎臟
在使用吉西他濱的患者中少見有類似溶血性尿毒癥綜合征(HUS)的臨床表現(xiàn)(見【不良反應(yīng)】)。若有微血管病性溶血性貧血的表現(xiàn)，如伴血小板減少癥的血色素迅速下降，血清膽紅素、肌酐、尿素氮、乳酸脫氫酶上升，應(yīng)立即停藥。停藥后，患者腎功能損傷可能為不可逆的，應(yīng)給予透析治療。
生育能力
在對生育能力進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱可引起雄性小鼠精子生成過少(請見臨床前安全性數(shù)據(jù))。因此，要告知接受吉西他濱治療的男性，在治療期間和治療后6個月不要生育，而且由于吉西他濱治療可能引起不育，因此應(yīng)告知男性治療前保存精子。
鈉
規(guī)格為200mg／瓶的吉西他濱中含有鈉3.5mg(<1mmol），患者應(yīng)考慮控制鈉攝入。
規(guī)格為1000mg／瓶的吉西他濱中含有鈉17．5mg(<1mmol），患者應(yīng)考慮控制鈉攝入。
對駕駛和操縱機械的影響
尚未進(jìn)行關(guān)于吉西他濱對駕駛和操縱機械影響的研究。但已有報告顯示吉西他濱可引起輕到中度困倦，特別是在用藥期間飲用酒精類飲料。因此患者在此期間必須禁止駕駛和操縱機器，直到鑒定已不再倦怠。
不相容性
除了[制備處置操作特別注意事項]中規(guī)定的藥品外，本品不得和其它藥品混合。

成份：
【化學(xué)名稱】(+)2’-脫氧-2’，2’-二氟胞嘧啶鹽酸鹽
【分子式】C9H12ClF2N3O4
【分子量】299．66
【注射劑輔料】甘露醇、醋酸鈉

性狀：
本品為白色疏松塊狀物

孕婦及哺乳期婦女用藥：
妊娠
尚未有足夠的數(shù)據(jù)確立吉西他濱在妊娠婦女中的安全性。動物實驗表明具有生殖毒性(見臨床前安全性數(shù)據(jù))。根據(jù)動物實驗結(jié)果和吉西他濱作用機制，妊娠期婦女應(yīng)避免應(yīng)用吉西他濱，除非有明確的必要性。應(yīng)告知女性在吉西他濱治療期間避免妊娠，一旦懷孕，應(yīng)立即通知其主治醫(yī)生。
哺乳期
尚不明確吉西他濱是否可從乳汁分泌，其對哺乳期幼兒的不良反應(yīng)不能排除。在接受吉西他濱治療期間必須停止哺乳。
生育能力
在對生育能力進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱可引起雄性小鼠精子生成過少(見臨床前安全性數(shù)據(jù))。因此，要告知接受吉西他濱治療的男性，在治療期間和治療后6個月不要生育，而且，由于吉西他濱治療可能引起不育，因此應(yīng)告知男性治療前保存精子。

兒童用藥：
由于沒有充分的的數(shù)據(jù)支持兒童用藥的有效性及安全性，因此不推薦將吉西他濱用于18歲以下的兒童。

老年用藥：
年齡在65歲以上的患者對吉西他濱的耐受性良好，除了對所有患者推薦的劑量調(diào)整外，沒有證據(jù)顯示有必要對老年患者進(jìn)行特別的劑量調(diào)整。

藥物相互作用：
未進(jìn)行特別的相互作用研究。(見【藥代動力學(xué)】)
放射治療
同步放化療(放化療同時應(yīng)用或者不同治療間的間隔≤7天)-與這種多學(xué)科綜合治療有關(guān)的毒性取決于許多不同的因素，其中包括吉西他濱的劑量、吉西他濱的給藥頻率、放射治療的劑量、放療采用的技術(shù)、靶組織和靶體積等。臨床前研究和臨床研究顯示，吉西他濱具有放療增敏作用。在一單項研究中，非小細(xì)胞肺癌患者在連續(xù)6周內(nèi)同時接受劑量為1，000mg／m2的吉西他濱治療和胸部治療性放療，觀察到患者出現(xiàn)嚴(yán)重的、具有潛在致命性的粘膜炎，特別是食道炎和肺炎，正在接受大劑量放療的患者尤其如此[中位放療體積(mediantreatmentvolumes)4，795cm3]。此后進(jìn)行的研究表明，在了解可預(yù)測毒性的情況下，進(jìn)
行放療的同時給予相對低劑量的吉西他濱治療是可行的。例如在一項非小細(xì)胞肺癌II期臨床研究中，在6周的時間里同時給予了劑量為66Gy的胸部放療、吉西他濱(600mg／m2，4次)和順鉑(80mg／m2，2次)聯(lián)合治療。目前尚未在全部腫瘤類型中確定用吉西他濱與放療同時應(yīng)用的最佳安全治療方案。
非同步放化療(間隔>7天)-數(shù)據(jù)分析顯示，在放療前后7天以上的時間里應(yīng)用吉西他濱治療，不會使毒性增加，但可能出現(xiàn)放射記憶反應(yīng)。研究資料顯示，吉西他濱治療應(yīng)在放療急性反應(yīng)好轉(zhuǎn)以后或者放療結(jié)束至少1周之后才能進(jìn)行。
目前已有靶組織出現(xiàn)放射損傷的報告(如食道炎、大腸炎和肺炎)，這些損傷與患者放療時同時或不同時應(yīng)用的吉西他濱相關(guān)。
其他
由于存在引起全身性并可能是致命性疾病的風(fēng)險，因此，不推薦使用黃熱病疫苗和其它減毒活疫苗，特別是對免疫抑制患者。

藥理作用：
藥理作用
作用機制：
細(xì)胞代謝和作用機制：吉西他濱(dFdC)為嘧啶類抗代謝物，在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)核苷激酶的作用被代謝為具有活性的二磷酸(dFdCDP，)及三磷酸核苷(dFdCTP)。dFdCDP和dFdCTP通過兩種作用機制抑制DNA合成，從而實現(xiàn)吉西他濱的細(xì)胞毒作用。首先，dFdCDP抑制核苷酸還原酶的活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脫氧核苷(dCTP)的生成受到抑制。其次，dFdCTP與dCTP競爭摻入至DNA鏈中(自增強作用)。同樣，少量的吉西他濱還可以摻入RNA分子中。因此，細(xì)胞內(nèi)dCTP濃度降低更加有利于dFdCTP摻入到DNA鏈中。DNA聚合酶ε不能去除摻入的吉西他濱及修復(fù)已形成的DNA鏈。吉西他濱摻入DNA鏈后，延伸的DNA鏈中就增加了一
個核苷酸。這個增加的核苷酸可以完全抑制DNA鏈的進(jìn)一步合成(隱蔽鏈終止)。吉西他濱摻入DNA鏈后引起細(xì)胞凋亡。
對培養(yǎng)細(xì)胞的細(xì)胞毒活性：
吉西他濱對各種培養(yǎng)的人及鼠腫瘤細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒活性。其作用具有細(xì)胞周期特異性，即吉西他濱主要作用于DNA合成期(S-期)的細(xì)胞，在一定的條件下，可以阻止G1期／S期交接點的細(xì)胞進(jìn)展。在體外，吉西他濱的細(xì)胞毒作用取決于濃度和時間。
動物模型中抗瘤活性的研究：
在腫瘤動物模型的研究中發(fā)現(xiàn)吉西他濱的抗腫瘤活性與給藥的方式有關(guān)。每天給藥的方法會導(dǎo)致動物死亡率很高，而抗腫瘤活性很低。當(dāng)用每3—4天給藥一次的方法，吉西他濱在非致死劑量時對小鼠的多種腫瘤均有很好的抗腫瘤活性。
毒理作用
在鼠及犬為期6個月的重復(fù)劑量研究中，主要發(fā)現(xiàn)有可逆的劑量依賴性的造血功能的抑制。
遺傳毒性
在體外突變實驗和體內(nèi)骨髓微核試驗中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱可致突變。尚未進(jìn)行評價致癌可能性的長期動物研究。
在生育能力研究中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱可以引起雄性小鼠可逆性精子發(fā)生過少。尚未發(fā)現(xiàn)對雌性動物的生育能力有影響。
動物試驗表明吉西他濱具有生殖毒性，如導(dǎo)致新生動物的生理缺陷或?qū)ε咛セ蛱�兒發(fā)育、妊娠過程或圍產(chǎn)期及產(chǎn)后期的其他影響等。

藥物過量：
尚無已知的針對吉西他濱過量的解毒劑。在I期研究中有幾例患者接受每2周單次給予吉西他濱靜脈滴注5700mg／m2，輸注時間30分鐘以上，觀察的主要毒性包括骨髓抑制、感覺異常和嚴(yán)重皮疹等。臨床一旦懷疑有過量情況，應(yīng)對血液學(xué)指標(biāo)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測，必要時對患者進(jìn)行支持治療。

臨床試驗：
以下主要來自國外臨床研究資料。
非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：
兩項隨機臨床研究(共657例患者)結(jié)果支持應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。
吉西他濱聯(lián)合順鉑對比順鉑：第一項在歐洲、美國、加拿人進(jìn)行的臨床研究，共治療了522例不能手術(shù)的IIIA、IIIB、IV期非小細(xì)胞肺癌患者。吉西他濱1000mg／m2，第1，8，15天給藥；順鉑100mg／m2，第1天給藥，每28天為一周期；單藥順鉑為1O0mg/m2，第l天給藥，每28天為一周期。主要的觀察終點為生存�；颊叩那闆r見表1。兩組患者的組織學(xué)分布不平衡，順鉑組有48％而吉西他濱組37％的患者為腺癌。
Kaplan—Meier生存曲線見圖1。吉西他濱聯(lián)合順鉑對比單藥順鉑，中位生存時間是9．0個月對比7．6個月(Logrankp=0．008，雙側(cè)檢驗)，中位疾病進(jìn)展時間是5．2月對比3．7月(Logrankp=0．009，雙側(cè)檢驗)。吉西他濱聯(lián)合順鉑與順鉑單藥組的客觀緩解率為26％對比10％(Fisher’精確檢驗，p<0．0001，雙側(cè)檢驗)。兩組間疾病緩解持續(xù)時間無差異。
吉西他濱聯(lián)合順鉑對比依托泊苷聯(lián)合順鉑：第二項多中心、隨機臨床研究治療了135例IIIB或IV期NSCLC患者。吉西他濱1250mg/m2，第l、8天；順鉑100mg／m2，第1天，每21天為一周期或依托泊苷100mg／m2I．V．，第1，2，3天；順鉑100mg／m2，第l天，每21天為一周期(見表1)。
兩組間生存期無顯著差異(Logrank，p=O．18，雙側(cè)檢驗)。吉西他濱聯(lián)合順鉑組的中位生存時間為8．7個月，依托泊苷聯(lián)合順鉑組為7．0個月，中位疾病進(jìn)展時間為5．O個月對比4．1個月(Logrank，p=0．015，雙側(cè)檢驗)，客觀緩解率為33％對比14％(Fisher’精確檢驗，p=O．01，雙側(cè)檢驗)。
生活質(zhì)量（QOL）：生活質(zhì)量是這兩項臨床研究的次要研究終點。在吉西他濱聯(lián)合順鉑對比順鉑的研究中，應(yīng)用癌癥治療功能評價量表(FACT—L)進(jìn)行QOL評價，包括生理、社會、情感、功能健康狀態(tài)以及與肺癌有關(guān)的癥狀。吉西他濱聯(lián)合順鉑對比依托泊苷聯(lián)合順鉑的研究，應(yīng)用EORTCQCQ—C30和LCB量表評價QOL，包括體力狀態(tài)和心理功能以及與肺癌和治療有關(guān)的癥狀。這兩項研究中都沒有發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合順鉑組與對照組間QOL有顯著的區(qū)別。

表1：吉西他濱聯(lián)合順鉑治療NSCLC的隨機研究

a：28天方案—吉西他濱聯(lián)合順鉑：吉西他濱1000mg／m2，第l，8，15天給藥，順鉑100mg／m2，第l天給藥，每28天為—周期。單藥順鉑：順鉑100mg／m2，第1天，每28天為一周期
b:21天方案—吉西他濱聯(lián)合順鉑：吉西他濱1250mg／m2，第1，8天，順鉑lOOmg／m2，第1天，每21天為一周期；依托泊苷聯(lián)合順鉑：順鉑100mg／m2，第l天給藥；依托泊苷100mg／m2，第1，2，3天靜脈給藥，每21天為一周期
cN／A：資料未提供
d：Karnofsky體力狀態(tài)評分
e：腫瘤緩解率的P值應(yīng)用雙側(cè)Fisher’s精確檢驗計算兩個百分比的差異；其他的P值應(yīng)用Logrank檢驗計算至某事件發(fā)生率的差異
胰腺癌：
兩項臨床研究對吉西他濱治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌進(jìn)行了評價。第一項研究吉西他濱與5-FU對比治療初治患者，第二項研究吉西他濱治療既往應(yīng)用過5-FU或包含5-FU的方案化療的胰腺癌患者。兩項研究中，第一周期給予吉西他濱1000mg／m2，30分鐘內(nèi)靜脈給藥，每周一次，共用7周(或至因毒性不能耐受)，然后休息一周。隨后治療為每周給藥一次，連用3周，每4周為一周期。
這些研究的主要療效指標(biāo)是臨床獲益反應(yīng)，主要體現(xiàn)在止痛藥的消耗、疼痛強度、行為狀態(tài)和體重改變等臨床因素的改善。該兩項臨床研究方案設(shè)計過程中對預(yù)期的變量改善進(jìn)行了定義。如果出現(xiàn)以下的一種情況，患者被認(rèn)為具有臨床獲益。
i)患者疼痛強度減輕50％以上(疼痛記憶評價卡片法)或止痛藥的消耗或行為狀態(tài)(Karnofsky行為狀態(tài))評分改善20分或以上，至少持續(xù)4周，而其他指標(biāo)無任何持續(xù)的惡化。持續(xù)的惡化定義為在最初的12周治療過程中，任何的疼痛強度或止痛藥消耗增加或行為狀態(tài)評分降低達(dá)20分，持續(xù)4周。
或者：
ii)患者所有上述的指標(biāo)穩(wěn)定，有顯著的非體液潴留性的持續(xù)的體重增加(≥7％，持續(xù)≥4周)。
第一項多中心(來自美國和加拿大的17個中心)、前瞻、單盲、雙組、隨機臨床研究中，對比了吉西他濱和5-FU治療既往未經(jīng)過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌。5-FU，每周一次，每次600mg／m2，30分鐘靜脈給藥。結(jié)果見表2。吉西他濱治療組較5-FU組患者的臨床緩解率、生存期和疾病進(jìn)展時間有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著增加。Kaplan—Meier生存曲線見圖2。
兩組都沒有觀察到明確的腫瘤客觀緩解。
表2：吉西他濱對比5-FU治療胰腺癌

aKarnofsky體力狀態(tài)評分
bKaplan—Meier預(yù)測值
c患者數(shù)
d最后一次隨訪時無進(jìn)展；仍然存活
e臨床獲益反應(yīng)的P值應(yīng)用雙側(cè)檢驗計算兩個百分比的差異；其他的P值應(yīng)用Logrank檢驗計算至某事件發(fā)生率的差異
吉西他濱組14例患者、5-FU治療組3例患者達(dá)到了臨床獲益。吉西他濱組1例患者的3個主要療效指標(biāo)都得到了改善(疼痛強度、止痛藥消耗、行為狀態(tài))，吉西他濱組1l例、5-FU組2例患者止痛藥消耗和／或疼痛強度改善，行為狀態(tài)穩(wěn)定。吉西他濱組2例患者止痛藥消耗或疼痛強度改善，行為狀態(tài)也改善。5-FU治療組1例患者疼痛強度和止痛藥消耗穩(wěn)定而行為狀態(tài)改善。兩組患者在體重增加方面都未達(dá)到臨床獲益。

第二項研究為一項多中心(17個美國和加拿大的中心)、開放研究。63例曾經(jīng)應(yīng)用過5-FU或包含5-FU化療的晚期胰腺癌患者接受吉西他濱治療，結(jié)果顯示臨床緩解率為27％，中位生存期為3．9個月。
乳腺癌：
來自一項多國家參與的III期隨機臨床研究(529例)結(jié)果支持吉西他濱聯(lián)合紫杉醇治療曾接受過葸環(huán)類抗生素輔助或新輔助化療的乳腺癌患者，有臨床禁忌者除外。吉西他濱為1250mg／m2，第1、第8天使用，21天為一周期：紫杉醇175mg／m2，在每周期第1天吉西他濱前使用。紫杉醇單藥對照組為175mg／m2，第1天使用，21天為l周期。
吉西他濱聯(lián)合紫杉醇治療組與紫杉醇單藥治療組比較，疾病進(jìn)展時間和總緩解率具有顯著改善，且具有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3和圖3。此外，吉西他濱組中位生存分析有生存延長的明顯趨勢。
表3吉西他濱聯(lián)合紫杉醇對比單藥紫杉醇治療乳腺癌

aKarnofsky行為狀態(tài)
b基于ITT人群
c研究者和獨立評審委員會根據(jù)既定的評價方法作出綜合評價

圖3：吉西他濱聯(lián)合紫杉醇對比紫杉醇單藥治療乳腺癌研究的疾病進(jìn)展時間Kaplan—Meier曲線(N=529)
卵巢癌：
一項隨機Ⅲ期臨床研究中，應(yīng)用含吉西他濱的方案治療了356例經(jīng)鉑類一線治療后6月以上復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌�；颊唠S機給予吉西他濱1000mg／m2，第1天和第8天給藥，每21天為一周期；卡鉑AUC4在第一天吉西他濱給藥后使用。對照組在第1天給予單藥卡鉑AUC5,每21天為一周期。主要的研究終點是無進(jìn)展生存時間(PFS)。
患者的特征見表4。吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療方案，對無進(jìn)展生存時間和總生存率的改善有統(tǒng)計學(xué)顯著性(見表5和圖4)。每組中大約75％的患者在研究后接受了進(jìn)一步化療。僅記錄到卡鉑組120例患者中13例在進(jìn)展后接受了吉西他濱治療。兩組間總生存沒有統(tǒng)計差異。
表4：吉西他濱聯(lián)合卡鉑對比卡鉑治療卵巢癌的基線時患者情況和臨床特征

a．9例患者(吉西他濱聯(lián)合卡鉑組5例，卡鉑組4例)無基線的ECOG評分狀態(tài)記錄
b．3例患者(吉西他濱聯(lián)合卡鉑組2例，卡鉑組1例)停止鉑類治療后間隔時間少于6個月
表5：吉西他濱聯(lián)合卡鉑對比卡鉑治療卵巢癌的有效性分析

a治療根據(jù)體力狀態(tài)、腫瘤面積、停止鉑類藥物化療后間隔時間進(jìn)行調(diào)整
b部分緩解的非可測量病灶
c獨立委員會不對超聲結(jié)果或體檢結(jié)果作評價
d未調(diào)整的LogRank檢驗
e卡方檢驗
f獨立評價的患者數(shù)：吉西他濱／卡鉑組，N=12l，卡鉑組N=101

N=101
圖4：吉西他濱聯(lián)合卡鉑對比卡鉑治療卵巢癌無進(jìn)展生存的Kaplan-Meier曲線(N=356)
膀胱癌：
一項由405名晚期或轉(zhuǎn)移性泌尿道上皮過渡性細(xì)胞癌患者參加的隨機III期臨床研究結(jié)果顯示，吉西他濱／順鉑與甲氨蝶呤／長春堿／多柔比星/順鉑(MVAC)比較，生存時間中位數(shù)(分別為12．8和14．8個月，p=O．547)，疾病情進(jìn)展時間(分別為7．4和7．6個月，p=O．842)，和緩解率(分別為49．4％和45．7％，p=0．512)，兩治療組之間沒有差異。但與MVAC治療比較，吉西他濱與順鉑的聯(lián)合治療毒性較低。
其他臨床研究
觀察到吉西他濱在每周應(yīng)用超過一次以上或輸注時間超過60分鐘時毒性增加。評價吉西他濱最大耐受劑量(MTD)的臨床研究應(yīng)用方法為每天一次，共用5天，結(jié)果患者出現(xiàn)了明顯的高血壓和嚴(yán)重的流感樣癥狀，當(dāng)劑量超過10mg／m2時，患者無法耐受。這些事件的發(fā)生率和嚴(yán)重性與劑量相關(guān)。另一項I期臨床研究中，每周給藥2次(65mg／m2(30分鐘)和150mg／m2(5分鐘推注))的方案就達(dá)到了MTD。劑量限制性毒性為血小板減少、流感樣癥狀和明顯的衰弱。在I期研究中評估了最大耐受輸注時間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每周一次，每次300mg／m2，輸注時間超過270分鐘即出現(xiàn)了臨床顯著的毒性，骨髓抑制。吉西他濱的半衰期受輸注時間
的影響，如果用藥頻率超過每周1次或輸注時間超過60分鐘，則毒性增加(見【注意事項】)。
目前，本品用于治療膀胱癌以及卵巢癌的適應(yīng)癥尚未在中國批準(zhǔn)上市。

藥代動力學(xué)：
藥代動力學(xué)特點
在7項研究，共計353例患者中評價了吉西他濱的藥代動力學(xué)特點。其中女性患者121例和男性患者232例，年齡29—79歲之間。在這些患者中，約45％為非小細(xì)胞肺癌患者，35％為胰腺癌患者。得到以下藥代動力學(xué)參數(shù)的給藥劑量范圍是500—2，592mg／m2，輸液時間變化范圍0.4-1.2小時。
血漿峰濃度(輸液結(jié)束后5分鐘內(nèi)得到)為3．2—45．5μg／ml。按照1000mg／m2／30min劑量給藥，輸液結(jié)束30min內(nèi)母體化合物血漿濃度可持續(xù)高于5μg／ml，輸液結(jié)束后1小時內(nèi)，其血漿濃度亦高于0．4μg／ml。
分布
中央室的分布容積為女性12．4L／m2和男性17．5L／m2(個體間差異為91．9％)。周邊隔室的分布容積為47．4L／m2。周邊隔室的容積與性別不相關(guān)。
血漿蛋白結(jié)合可忽略不計。
半衰期：半衰期為42—94分鐘，與年齡和性別相關(guān)。對于推薦的給藥方案，吉西他濱在輸液開始后的5—1l小時內(nèi)被完全清除。每周給藥一次時，吉西他濱不會產(chǎn)生蓄積。
代謝
吉西他濱在肝臟、腎臟、血液和其它組織中被胞苷脫氨酶快速代謝。在細(xì)胞內(nèi)，吉西他濱在細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)生吉西他濱單磷酸、二磷酸和三磷酸核苷(dFdCMP、dFdCDP和dFdCTP)，其中dFdCDP和dFdCTP具有活性。這些細(xì)胞內(nèi)形成的代謝物，在血漿或尿液中都未曾檢出。主要代謝物2’-脫氧-2’，2’_二氟尿苷(dFdU)沒有活性，在血漿和尿中均可檢出。
排泄
全身清除率為29．2L／hr／m2-92．2L／hr／m2，與性別和年齡相關(guān)(個體差異為52．2％)。清除率女性比男性低大約25％。雖然清除速度很快，男性和女性的清除率都隨年齡增加而下降。吉西他濱推薦給藥劑量為1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘，不必因男性和女性降低的清除率而減少吉西他濱的給藥劑量。
經(jīng)尿排泄：少于10％以原藥形式排泄。
腎清除：2—7L／hr／m2。
給藥后一周內(nèi)，吉西他濱給藥劑量的92—98％被檢出，其中99％主要以dFdU形式經(jīng)尿排泄，1％經(jīng)糞便排泄。
dFdCTP的動力學(xué)
這一代謝物發(fā)現(xiàn)于外周血的單核細(xì)胞中，以下信息均指在這類細(xì)胞中的情況。按
35—350mg／m2／30min給藥，dFdCTP在細(xì)胞內(nèi)濃度的遞增與劑量增加成比例，藥物的穩(wěn)態(tài)濃度為O．4—5μg／ml。吉西他濱血漿濃度超過5μg／ml時，dFdCTP濃度不再增加，表明已在細(xì)胞內(nèi)飽和。
終末消除半衰期：O．7—12小時。
dFdU的動力學(xué)特點
血漿峰濃度(1000mg／m2，靜脈滴注30分鐘，結(jié)束后3—15分鐘)：28-52μg／ml。
每周一次給藥后谷濃度：0．07—1．12μg／mL，無明顯蓄積。
三相藥時曲線終末期平均半衰期-65小時(范圍33—84小時)。
dFdU從母體藥物中形成的比例：91％-98％。
中央室平均分布容積：18L／m2(范圍1l—22L／m2)。
平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)：150L／m2(范圍96—228L／m2)。
組織分布：廣泛。
平均表觀清除率：2．5L／hr／m2(范圍1-4L/hr/m2)。
經(jīng)尿排泄：全部。
吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合治療
聯(lián)合治療并不改變吉西他濱或紫杉醇的藥代動力學(xué)特點。
腎功能損傷
輕到中度的腎功能不全(GFR從30ml／min-80ml／min)，對吉西他濱藥代動力學(xué)特點并沒有出現(xiàn)一致性的顯著影響。

貯藏：
密閉，在干燥處保存。

藥品有效期：
36個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：
YBH04002011

說明書修訂日期：
2011-10-21