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商品名稱:北京協(xié)和注射用鹽酸吉西他濱

批準文號:國藥準字21023250H

功能主治:?局部晚期或已轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌；局部晚期或已轉(zhuǎn)移的胰腺癌。

用法用量:?1．劑量⑴成人非小細胞肺癌單藥化療吉西他濱的推薦劑量為1000mg/m2，靜脈滴注30分鐘。每周一次，連續(xù)三周，隨后休息一周，每四周重復。在每次化療前根據(jù)病人對吉西他濱的耐受性可考慮降低劑量或延遲給藥。聯(lián)合治療吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療有兩種治療方案：三周療法和四周療法。三周療法是最常用的治療方案：吉西他濱的推薦劑量為1250mg/m2，靜脈滴注30分鐘。第1、8天給藥，接下來的一周休息，即為21天療法。重復此三周療法。根據(jù)病人對吉西他濱的耐受性在每次化療前可考慮降低劑量或延遲給藥。四周療法：吉西他濱的推薦劑量為1000mg/m2，靜脈滴注30分鐘。第1、8、15天給藥，接下來的一周休息，即為28天療法。重復此四周療法。根據(jù)病人對吉西他濱的耐受性在每次化療前可考慮降低劑量或延遲給藥。晚期胰腺癌吉西他濱推薦劑量為1000mg/m2，靜脈滴注30分鐘。每周一次，連續(xù)七周，隨后休息一周。以后為每周一次，連續(xù)三周，隨后休息一周。在每次化療前根據(jù)病人對吉西他濱的耐受性可考慮降低劑量。⑵對所有患者每次使用吉西他濱前，必須對患者進行血液學檢查，包括白細胞分類和血小板計數(shù)，必要時相應調(diào)整吉西他濱的劑量。參照下表：使用吉西他濱的患者應定期進行肝、腎的臨床常規(guī)檢查，以檢測是否發(fā)生非血液學毒性。在每次化療前根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性相應降低劑量。當發(fā)生非血液學毒性，根據(jù)臨床醫(yī)生的診斷，可考慮中斷治療，直至毒性反應消除。2．給藥方法嚴格靜脈途徑給藥。吉西他濱在輸注期間耐受良好，給藥方便。極少患者發(fā)生注射部位的局部反應，未報道有注射部位的局部壞死。若發(fā)生非靜脈途徑給藥，必須立即停止給藥。配制方法：推薦用無防腐劑的0.9%氯化鈉溶液為注射用鹽酸吉西他濱的唯一溶劑。盡管無與其他藥物的配伍禁忌，但建議注射用鹽酸吉西他濱應避免與其他藥物混合配制。依據(jù)藥物溶解性，稀釋后的藥物濃度不應超過40mg/ml。如果濃度大于40mg/ml，可能會導致藥物溶解不完全，應避免。稀釋藥物時應先將至少5ml的0.9%氯化鈉溶液注入0.2g規(guī)格瓶中，至少25ml的0.9%氯化鈉溶液注入1.0g規(guī)格瓶中，振搖至完全溶解后，進一步用0.9%氯化鈉溶液稀釋，配制好的吉西他濱應貯存在室溫并在24小時內(nèi)使用，配制好的吉西他濱溶液不得冷藏，以防結(jié)晶析出。操作程序注射用溶液必須由有經(jīng)驗并對該藥了解的專業(yè)人員配制，并且在有防護措施的操作環(huán)境下進行。同時該藥的保管人員也應采取上述防護措施。操作過程要求在準備間中進行。操作過程中禁止吸煙、進食和飲水。鑒于上述原因，藥品保管人員必須給予適當?shù)姆雷o裝備，如長袖工作服、防護面具、帽子、護目鏡、一次性無菌手套、一定的操作區(qū)以及收集廢棄物的容器和袋子。多余的藥液必須謹慎保管。懷孕婦女嚴禁接觸。尚未使用的藥品如有任何包裝損壞，必須按照廢棄物的處理方法處理。廢棄物必須裝入專用的并帖有標簽的容器中銷毀。

通用名稱：
注射用鹽酸吉西他濱

功能主治：
??局部晚期或已轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌；局部晚期或已轉(zhuǎn)移的胰腺癌。

用法用量：
?1．劑量
⑴成人
非小細胞肺癌
單藥化療
吉西他濱的推薦劑量為1000mg/m2，靜脈滴注30分鐘。
每周一次，連續(xù)三周，隨后休息一周，每四周重復。在每次化療前根據(jù)病人對吉西他濱的耐受性可考慮降低劑量或延遲給藥。
聯(lián)合治療
吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療有兩種治療方案：三周療法和四周療法。
三周療法是最常用的治療方案：吉西他濱的推薦劑量為1250mg/m2，靜脈滴注30分鐘。第1、8天給藥，接下來的一周休息，即為21天療法。重復此三周療法。根據(jù)病人對吉西他濱的耐受性在每次化療前可考慮降低劑量或延遲給藥。
四周療法：吉西他濱的推薦劑量為1000mg/m2，靜脈滴注30分鐘。第1、8、15天給藥，接下來的一周休息，即為28天療法。重復此四周療法。根據(jù)病人對吉西他濱的耐受性在每次化療前可考慮降低劑量或延遲給藥。
晚期胰腺癌
吉西他濱推薦劑量為1000mg/m2，靜脈滴注30分鐘。每周一次，連續(xù)七周，隨后休息一周。以后為每周一次，連續(xù)三周，隨后休息一周。在每次化療前根據(jù)病人對吉西他濱的耐受性可考慮降低劑量。
⑵對所有患者
每次使用吉西他濱前，必須對患者進行血液學檢查，包括白細胞分類和血小板計數(shù)，必要時相應調(diào)整吉西他濱的劑量。
參照下表：

使用吉西他濱的患者應定期進行肝、腎的臨床常規(guī)檢查，以檢測是否發(fā)生非血液學毒性。在每次化療前根據(jù)患者對吉西他濱的耐受性相應降低劑量。
當發(fā)生非血液學毒性，根據(jù)臨床醫(yī)生的診斷，可考慮中斷治療，直至毒性反應消除。
2．給藥方法
嚴格靜脈途徑給藥。
吉西他濱在輸注期間耐受良好，給藥方便。極少患者發(fā)生注射部位的局部反應，未報道有注射部位的局部壞死。
若發(fā)生非靜脈途徑給藥，必須立即停止給藥。
配制方法：推薦用無防腐劑的0.9%氯化鈉溶液為注射用鹽酸吉西他濱的唯一溶劑。盡管無與其他藥物的配伍禁忌，但建議注射用鹽酸吉西他濱應避免與其他藥物混合配制。依據(jù)藥物溶解性，稀釋后的藥物濃度不應超過40mg/ml。如果濃度大于40mg/ml，可能會導致藥物溶解不完全，應避免。
稀釋藥物時應先將至少5ml的0.9%氯化鈉溶液注入0.2g規(guī)格瓶中，至少25ml的0.9%氯化鈉溶液注入1.0g規(guī)格瓶中，振搖至完全溶解后，進一步用0.9%氯化鈉溶液稀釋，配制好的吉西他濱應貯存在室溫并在24小時內(nèi)使用，配制好的吉西他濱溶液不得冷藏，以防結(jié)晶析出。
操作程序
注射用溶液必須由有經(jīng)驗并對該藥了解的專業(yè)人員配制，并且在有防護措施的操作環(huán)境下進行。同時該藥的保管人員也應采取上述防護措施。操作過程要求在準備間中進行。操作過程中禁止吸煙、進食和飲水。鑒于上述原因，藥品保管人員必須給予適當?shù)姆雷o裝備，如長袖工作服、防護面具、帽子、護目鏡、一次性無菌手套、一定的操作區(qū)以及收集廢棄物的容器和袋子。多余的藥液必須謹慎保管。懷孕婦女嚴禁接觸。尚未使用的藥品如有任何包裝損壞，必須按照廢棄物的處理方法處理。廢棄物必須裝入專用的并帖有標簽的容器中銷毀。

不良反應：
?1．血液系統(tǒng)
吉西他濱具有骨髓抑制作用，應用后可出現(xiàn)貧血、白細胞降低和血小板減少。骨髓抑制常為輕到中度，多為中性粒細胞減少。血小板減少也比較常見。發(fā)熱性中性粒細胞減少癥也常有報告。
2．血管
與周圍性血管炎和壞疽相關(guān)的臨床表現(xiàn)報告極少。
3．肝臟
可觀察到肝功能指標的變化，包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶（GTT）和堿性磷酸酶的升高，而膽紅素水平的變化則鮮有報告。肝功能異常十分常見，但是往往為輕度、一過性的，僅有極少數(shù)需要終止化療。盡管如此，肝功能受損的病人使用吉西他濱應特別謹慎。
4．消化道
惡心，有時伴嘔吐。20%的病人需藥物治療，極少需要減少用藥劑量，并且很容易用抗嘔吐藥物控制。有腹瀉和黏膜炎樣口腔毒性的報告。
5．肺
在用藥后數(shù)小時內(nèi)病人可能會發(fā)生呼吸困難。這種呼吸困難常常持續(xù)短暫、癥狀輕、幾乎很少需要減少用藥劑量，大多無需特殊治療即可消失，其發(fā)病機制不清，與吉西他濱的關(guān)系也不清楚。如果已知患者對吉西他濱過敏，就不應該再給予此藥。
在使用吉西他濱治療期間，有發(fā)生肺水腫、間質(zhì)性肺炎和不明原因的成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）的病例報告。一旦發(fā)生，應停止使用吉西他濱治療。早期采用支持治療措施可能有助于緩解病情。
6．腎臟
近一半的病人用藥后可出現(xiàn)輕度蛋白尿和血尿，但極少伴有臨床癥狀。通常不伴有血清肌酐與尿素氮的變化。然而，報告有部分病例出現(xiàn)不明原因的腎衰。未觀察到累積性的腎臟毒性（參照【注意事項】）。
在使用吉西他濱的患者中可見有類似溶血性尿毒癥綜合征（HUS）的臨床表現(xiàn)。若有微血管病性溶血性貧血的表現(xiàn)，如伴血小板減少癥的血色素迅速下降，血清膽紅素、肌酐、尿素氮、乳酸脫氫酶上升，應立即停藥。有時停藥后，患者腎功能損傷可能為不可逆的，則應給予透析治療。
7．過敏
可有皮疹并伴瘙癢。通常皮疹輕度，無需減少用藥劑量，局部治療有效。極少報道有脫皮、水泡和潰瘍。
滴注吉西他濱過程中病人有時可發(fā)生支氣管痙攣。痙攣一般為輕度且持續(xù)短暫，但可能需要胃腸道外的給藥治療。已知對本藥高度敏感的病人應嚴禁使用。嚴重過敏反應罕見。
8．心臟
曾有低血壓的病例報告。有的研究報告有心肌梗塞、充血性心力衰竭及心律失常（特別是室上性心律失常）發(fā)生。
水腫/周圍性水腫的報告十分常見。
9．皮膚和其它相關(guān)毒性
皮疹十分常見，通常皮疹是輕度的。皮疹經(jīng)常與瘙癢相關(guān)。
有報告經(jīng)連續(xù)的放射治療和吉西他濱治療后，在以前放療過的部位出現(xiàn)嚴重的皮膚和皮肌炎類型的肌肉病癥。
嚴重的皮膚反應，包括剝脫性皮炎和大皰性皮損，均很少報告。
脫發(fā)（通常是輕度的）也常有報告。
10．其它
嚴重的流感樣癥狀罕見，大多癥狀較輕，短暫，且無需減少用藥劑量。發(fā)熱、頭痛、背痛、寒戰(zhàn)、肌痛、乏力和厭食是最常見的癥狀�？人�、鼻炎、不適、出汗和失眠也有發(fā)生。有些僅表現(xiàn)為發(fā)熱和乏力。此類癥狀的發(fā)病機制尚不清楚，有報告證實水楊酸類藥物可減輕癥狀。
可發(fā)生周圍性水腫。面部水腫少見。水腫常常是輕到中度、幾乎不需減少用藥劑量，部分病人伴有局部疼痛，停止用藥（吉西他濱）后常自行逆轉(zhuǎn)。引起這種毒性的機制尚不清楚。沒有任何證據(jù)表明與心臟、肝、腎功能受損有關(guān)。
亦常見嗜睡的不良反應報道。
11．損傷、中毒和操作中出現(xiàn)的并發(fā)癥
曾有過放射記憶反應的報告。

禁忌：
?1．已知對吉西他濱高度過敏的患者。
2．吉西他濱與放射治療同時聯(lián)合應用（有輻射敏化和發(fā)生嚴重肺及食道纖維樣變性的危險）。
3．在嚴重腎功能不全的患者中聯(lián)合應用吉西他濱與順鉑。

注意事項：
警告
1．如果吉西他濱與放射治療連續(xù)給予，由于嚴重輻射敏化的可能性，吉西他濱化療與放射治療的間隔至少4周。如果患者情況允許可縮短間隔時間。
2．已證明滴注藥物時間延長和增加用藥頻率可增加藥物的毒性。
3．吉西他濱可抑制骨髓，引起貧血、白細胞減少和血小板減少。血小板減少常常是嚴重的，有時需要輸注血小板。
4．高敏反應：曾報告極個別人發(fā)生過敏反應。
一般注意事項
1．接受吉西他濱治療的病人需密切觀察，包括實驗室的監(jiān)測并及時處理藥物相關(guān)毒性。在出現(xiàn)藥物毒性反應時，應能夠及時處理。
2．骨髓功能受損的病人，用藥應謹慎。與其他的抗腫瘤藥物配伍進行聯(lián)合或序貫化療時，應考慮對骨髓抑制作用的蓄積�；颊咴诿看谓邮芗�西他濱治療前，都必須監(jiān)測全血細胞計數(shù)和血小板計數(shù)。當證實有骨髓抑制時，應暫�；�療或修改治療方案。（參見【用法用量】項下）。治療停止后，紅細胞計數(shù)可能還會進一步下降。
3．肝功能不全的患者或在用藥前未檢查患者的肝功能，使用吉西他濱須特別小心。在腎功能不全的患者中，若肌酐清除率大于30ml/min小于80ml/min，對吉西他濱藥代動力學無明顯影響，仍可使用吉西他濱。應該定期進行實驗室檢查，評估患者的腎臟和肝臟功能。
4．給已經(jīng)出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移或既往肝炎、酗酒或肝硬化病史的患者應用吉西他濱可能會使?jié)撛诘母喂δ懿蝗珢夯��?br/>5．放療的同時給予1000mg/m2的吉西他濱可導致嚴重的肺或食管病變。（參見“警告”）
對駕駛和操作機器能力的影響
吉西他濱可引起輕至中度的困倦。病人在此期間必須禁止駕駛和操縱機器，直到經(jīng)鑒定已不再倦怠。

性狀：
本品為白色疏松塊狀物。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
?尚未確立吉西他濱在妊娠婦女中的安全性。動物試驗表明，本藥有胚胎毒性和致畸作用。由于對胎兒和兒童有潛在的危險，孕婦及哺乳婦女應避免應用吉西他濱。

兒童用藥：
未對兒童使用吉西他濱進行研究，因此兒童應慎用。

老年用藥：
?65歲以上的老年患者耐受性未見明顯變化，盡管年齡對吉西他濱的清除率和半衰期有影響，但并沒有證據(jù)表明高齡患者需要調(diào)整劑量。

藥物相互作用：
吉西他濱與其他的抗腫瘤藥物配伍進行聯(lián)合或序貫化療時，應考慮對骨髓抑制作用的蓄積。
同步放化療（放化療一起應用或者不同治療間的間隔≤7天）：與這種多途徑治療相關(guān)的毒性取決于許多不同的因素，包括吉西他濱的劑量、吉西他濱的給藥頻率、放射治療的劑量、放療采用的技術(shù)、靶組織和靶用量等等。臨床前研究和臨床研究顯示，吉西他濱具有放療增敏作用。在一個單項研究中，非小細胞肺癌患者在連續(xù)6周內(nèi)同時接受劑量為1,000mg/m2的吉西他濱治療和胸部治療性放療，研究中觀察到患者出現(xiàn)嚴重的、具有潛在致命性的黏膜炎，特別是食道炎和肺炎，正在接受大劑量放療的患者尤其如此（中位治療量4,795cm3）。此后進行的研究（如非小細胞肺癌Ⅱ期研究）表明，在有著可預測毒性的情況下，在進行放療的同時給予相對低劑量的吉西他濱治療也是可行的。在6周的時間里同時給予劑量為66Gy的胸部放療、吉西他濱（600mg/m2，4次）和順鉑（80mg/m2，2次）治療。一些Ⅰ期和Ⅱ期研究顯示，對非小細胞肺癌和胰腺癌可以同時給予放療和劑量高達300mg/m2/周的吉西他濱單藥治療。對于所有的腫瘤類型，目前尚未確定出與治療劑量放療同時應用的安全的最佳吉西他濱治療方案。
非同步放化療（不同治療間的間隔＞7天）：數(shù)據(jù)分析顯示，在放療前后7天以上的時間里應用吉西他濱治療，不會使毒性增加，但可能出現(xiàn)放射記憶反應。研究資料顯示，吉西他濱治療應在放療急性反應好轉(zhuǎn)以后或者放療結(jié)束至少1周之后才能進行。
目前已有靶組織出現(xiàn)放射損傷的報告（如食管炎、大腸炎和肺炎），這些損傷與患者放療時同時或不同時應用的吉西他濱相關(guān)。

藥理作用：
?藥理作用
本品是細胞周期特異性抗代謝類抗癌藥，主要殺傷DNA合成期（S期）細胞，也可以阻斷細胞由G1期向S期進展。本品在細胞內(nèi)經(jīng)核苷激酶轉(zhuǎn)化為具有活性的二磷酸鹽（dFdCDP）和三磷酸鹽（dFdCTP），抑制DNA合成。一方面，dFdCDP抑制核苷酸還原酶，使合成DNA必需的三磷酸脫氧核苷（包括dCTP在內(nèi)）生成減少。另一方面，dFdCTP與dCTP競爭摻入DNA分子中，而細胞內(nèi)dCTP濃度的降低更加促進dFdCTP向DNA的摻入。dFdCTP摻入DNA后，由于DNA聚合酶e不能去除摻入的dFdCTP而修復延伸中的DNA鏈，在延伸鏈中摻入的dFdDTP可進一步抑制DNA合成。本品可使CEM（慢性紅系骨髓增生癥）的T成淋巴細胞樣細胞核內(nèi)DNA呈碎片樣改變，從而導致細胞凋亡。
本品在體外與順鉑產(chǎn)生劑量依賴性協(xié)同作用，但未觀察到順鉑對dFdCTP的蓄積或DNA鏈的斷裂有影響。在體外試驗中，本品對LX-1和CALU-6人肺異種移植瘤顯示出與順鉑協(xié)同抗腫瘤作用，但對NCI-H460和NCI-H520瘤作用很小。
毒理研究
遺傳毒性：體外小鼠淋巴瘤（L5178Y）試驗中本品導致正向突變，在體小鼠微核試驗中表現(xiàn)出裂變作用。本品Ames試驗，體內(nèi)姊妹染色單體交換試驗、體外染色體畸變試驗結(jié)果均為陰性，體外亦不導致程序外DNA合成。
生殖毒性：雄性小鼠腹腔注射本品0.5mg/kg/日（以體表面積計算，大約為人用量的1/700）可引起中度至重度精子生成低下，生育能力降低、著床數(shù)減少。本品對雌性小鼠的生育能力無明顯影響，但靜脈注射本品1.5mg/kg/日（以體表面積計算約為人用量的1/200）對母體產(chǎn)生毒性，靜脈注射0.25mg/kg/日（以體表面積計算約為人用量的1/1300）時可見胎仔毒性和胚胎死亡現(xiàn)象。

藥物過量：
?對吉西他濱過量尚無解毒劑。曾有報道單次靜脈給藥5.7g/m2，輸注時間在30分鐘以上，每兩周一次，所產(chǎn)生的毒性反應是臨床上可接受的。臨床一旦懷疑有過量情況，應對血液學指標進行適當?shù)谋O(jiān)測，必要時對病人進行支持治療。

藥代動力學：
根據(jù)國外文獻，按1000mg/m2的劑量給藥30min，立即達血漿峰濃度，范圍10-40mg/ml。終末半衰期17min（介于11-26min），平均中央分布容積11L/m2（介于5-21L/m2），平均穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）：17L/m2（介于9-30L/m2）；蛋白結(jié)合率可忽略且組織分布不廣泛。平均總清除率為90L/h/m2（介于40-130L/h/m2），且女性的平均總清除率較男性約低30%。雖然如此，使用該推薦劑量，病人不必減少吉西他濱的劑量。尿藥排泄：不到10%的藥物以原型經(jīng)尿排泄。腎清除率：2-7L/h/m2。
代謝
吉西他濱在肝臟、腎、血液和其他組織中被胞苷脫氨酶快速代謝。吉西他濱在細胞內(nèi)代謝產(chǎn)生吉西他濱單、二、三磷酸鹽（dFdCMP、dFdCDP和dFdCTP），其中dFdCDP、dFdCTP被認為是有活性的。這些細胞內(nèi)代謝物在血漿、尿中未曾檢測出。主要代謝物2′-deoxy-2′,2′-difluoroudine（dFdU），在血漿和尿中均可檢測出，且無活性。
終端消除半衰期：0.7-12小時。按35-350mg/m2/30min給藥，dFdCTP在細胞內(nèi)濃度的遞增與劑量線性相關(guān)，藥物的穩(wěn)態(tài)濃度為0.4-5mg/ml。吉西他濱血藥濃度超過5mg/ml時，dFdCTP的濃度不再增加，表明已在細胞內(nèi)飽和。
按照1000mg/m2/30min給藥，輸注結(jié)束后30min內(nèi)，吉西他濱的血藥濃度可持續(xù)高于5mg/ml；輸注結(jié)束后1小時內(nèi)，其血藥濃度亦高于0.4mg/ml。
dFdU動力學
以劑量1000mg/m2/30min給藥，輸注結(jié)束后3-15min時，血漿峰濃度28-52mg/ml。一周劑量谷濃度0.07-1.12mg/ml，無明顯積蓄。三相藥時曲線末端平均半衰期為65hr（介于33至84hr）。dFdU在母體藥物中的組成：91%-98%。平均中央分布容積：18L/m2（介于11-22L/m2）；平均穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）：150L/m2（介于96-228L/m2）。
組織分布廣泛且平均表觀清除率為2.5L/h/m2（介于1-4L/h/m2）。經(jīng)尿排除。
總體清除率
一周檢出量：92-98%，其中的99%為dFdU，經(jīng)尿排泄；劑量的1%為糞便排泄。

貯藏：
密封，在干燥處保存。

藥品有效期：
24個月。

執(zhí)行標準：
YBH04862010

說明書修訂日期：
2010-08-31