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商品名稱:博路定

批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字0502237H2

功能主治:本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

用法用量:患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。推薦劑量：成人和16歲以上青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時(shí)發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg(0.5mg兩片)。本品應(yīng)空腹服用(餐前或餐后至少2小時(shí))。腎功能不全在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現(xiàn)口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低(參見藥代動(dòng)力學(xué)：特殊人群)。肌酐清除率

通用名稱：
恩替卡韋片

功能主治：
?本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

用法用量：
患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。
推薦劑量：成人和16歲以上青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時(shí)發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg(0.5mg兩片)。
本品應(yīng)空腹服用(餐前或餐后至少2小時(shí))。
腎功能不全
在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現(xiàn)口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低(參見藥代動(dòng)力學(xué)：特殊人群)。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者(包括接受血液透析或CAPD治療的患者)應(yīng)調(diào)整用藥劑量。
肝功能不全
肝功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量。
治療的時(shí)間
關(guān)于本品的最佳治療時(shí)間，以及與長(zhǎng)期的治療結(jié)果的關(guān)系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

劑型：
片劑

不良反應(yīng)：
對(duì)不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)基于4項(xiàng)全球的臨床試驗(yàn)：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)(AI463012，AI463023，AI463056)。在這7項(xiàng)研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對(duì)照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常情況相似。
在國(guó)外進(jìn)行的研究中，本品最常見的不良反應(yīng)有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良反應(yīng)有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項(xiàng)研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常而退出研究。
國(guó)外臨床不良反應(yīng)
表2比較了在4項(xiàng)臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中等強(qiáng)度的不良反應(yīng)和治療過程中發(fā)生的至少有可能與用藥相關(guān)的臨床不良反應(yīng)作為比較的指標(biāo)。
a包括可能、很可能、相關(guān)或不清楚是否與治療方法相關(guān)的不良事件。
bAI463022和AI463027研究。
c包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一個(gè)多國(guó)家的、隨機(jī)雙盲的II期研究，該研究在使用拉米夫定治療后復(fù)發(fā)病毒血癥的患者中進(jìn)行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋(0.1，0.5和1.0mg)，或繼續(xù)每日一次服用100mg拉米夫定，持續(xù)52周。
國(guó)外實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常
表3列出了4項(xiàng)臨床試驗(yàn)中使用恩替卡韋和拉米夫定治療后，實(shí)驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生頻率。
a在治療期間，除白蛋白(<2.5g/dl)以外所有指標(biāo)較基線值變差達(dá)3級(jí)或4級(jí)，肌肝增高≥0.5mg/dl，ALT>10ULN和>2倍基線水平
bAI463022和AI463027研究。
c包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一個(gè)多國(guó)家的、隨機(jī)雙盲的II期研究，該研究在使用拉米夫定治療后復(fù)發(fā)病毒血癥的患者中進(jìn)行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋(0.1，0.5和1.0mg)，或繼續(xù)每日一次服用100mg拉米夫定，持續(xù)52周。
d3級(jí)=3+大量(也是尿糖500，1000，>1000);4級(jí)=4+，5+，顯著的，嚴(yán)重的(也是++++，4+：很多)
在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過程中發(fā)生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時(shí)，通常繼續(xù)用藥一段時(shí)間，ALT可恢復(fù)正常;在此之前或同時(shí)伴隨有病毒載量2個(gè)對(duì)數(shù)值的下降。故在用藥期間，需定期檢測(cè)肝功能。
在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，本品最常見的不良反應(yīng)有：ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風(fēng)疹。這些不良反應(yīng)多為輕到中度。在與拉米夫定對(duì)照的試驗(yàn)中，本品不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當(dāng)。

禁忌：
對(duì)恩替卡韋或制劑中任何成份過敏者禁用。

注意事項(xiàng)：
患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應(yīng)告知患者如果停藥有時(shí)會(huì)出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。
使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險(xiǎn)性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

成份：
本品主要成份為：恩替卡韋。

性狀：
本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
恩替卡韋對(duì)妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。
目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。
恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

兒童用藥：
16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。

老年用藥：
由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對(duì)本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性更高。因?yàn)槔夏昊颊叨鄶?shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測(cè)腎功能。

藥物相互作用：
體內(nèi)和體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約10000倍時(shí)，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約340倍時(shí)，恩替卡韋不誘導(dǎo)人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時(shí)服用通過抑制或誘導(dǎo)CYP450系統(tǒng)而代謝的藥物對(duì)恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。而且，同時(shí)服用恩替卡韋對(duì)已知的CYP底物的藥代動(dòng)力學(xué)也沒有影響。
研究恩替卡韋與拉米夫定，阿德福韋和替諾福韋的相互作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)均沒有改變。
由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競(jìng)爭(zhēng)性通過主動(dòng)腎小球分泌的藥物的同時(shí)，服用恩替卡韋可能增加這兩個(gè)藥物的血藥濃度。同時(shí)服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會(huì)引起明顯的藥物相互作用。同時(shí)服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究�；颊咴谕瑫r(shí)服用恩替卡韋與此類藥物時(shí)要密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。

藥理作用：
微生物學(xué)作用機(jī)制本品為鳥嘌呤核苷類似物，對(duì)乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：(1)HBV多聚酶的啟動(dòng)；(2)前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；(3)HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至大于160μM�？共《净钚栽谵D(zhuǎn)染了野生型乙型肝炎病毒的人類HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度(EC50)為0.004μM。恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50中位值是0.026μM(范圍0.01至0.059μM)。在HBV體外聯(lián)合用藥分析中，發(fā)現(xiàn)在大范圍濃度內(nèi)阿巴卡韋，去羥肌苷，拉米夫定，司他夫定，替諾福韋或齊多夫定對(duì)恩替卡韋的抗HBV活性均無拮抗作用。在體外HIV抗病毒分析中，恩替卡韋在微摩爾級(jí)濃度時(shí)，對(duì)這六種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）或恩曲他濱的抗HIV作用仍然沒有影響。抗HIV病毒活性全面分析恩替卡韋對(duì)一組實(shí)驗(yàn)室分離毒株以及臨床分離的1型人類免疫缺陷病毒株(HIV-1)的抑制活性，在不同細(xì)胞及實(shí)驗(yàn)條件下獲得的EC50值范圍是0.026到10μM；當(dāng)病毒水平降低時(shí)觀察到更低的EC50值。在細(xì)胞培養(yǎng)中，恩替卡韋在微摩爾濃度水平時(shí)可選擇出HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的M184I位點(diǎn)置換，在恩替卡韋高濃度水平時(shí)證實(shí)了抑制作用。含M184V位點(diǎn)置換的HIV變異株對(duì)恩替卡韋失去敏感性。耐藥性細(xì)胞培養(yǎng)位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)有rtM204I/V和rtL180M位點(diǎn)置換的拉米夫定耐藥株(LVDr)對(duì)恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合并額外恩替卡韋耐藥氨基酸rtT184，rtS202和/或rtM250位點(diǎn)改變的，在細(xì)胞培養(yǎng)還發(fā)現(xiàn)，對(duì)恩替卡韋的敏感性降低。合并額外（rtT184A，C，F(xiàn)，G，I，L，M或S；rtS202C，G或I；和/或心壓250I，L或V）位點(diǎn)置換的臨床分離株與野毒株相比，對(duì)恩替卡韋的敏感性進(jìn)?步降低了16至741倍。單獨(dú)出現(xiàn)rtT184，rtS202和rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的病毒株對(duì)恩替卡韋的敏感性僅有適度影響，在超過1000例沒有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換的患者中未觀察到敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，耐藥性是通過改變HBV逆轉(zhuǎn)錄酶減少競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合而介導(dǎo)的，耐藥的HBV毒株復(fù)制能力減弱。臨床研究臨床研究中對(duì)初始接受恩替卡韋0.5mg（核苷初治）或1mg（拉米夫定失效）治療，并且在治療24周或之后有治療中的HBVDNAPCR檢測(cè)值的患者均進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)。核苷類藥物初治患者：核苷類藥物初治患者研究中恩替卡韋長(zhǎng)達(dá)240周治療發(fā)現(xiàn)有rtT184、ft202和/或rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換基因檢測(cè)證據(jù)的患者為3例，其中兩例發(fā)生病毒突破(見表12)。發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)的置換僅在出現(xiàn)拉米夫定耐藥位點(diǎn)（rtM204V和rtL180M）的基礎(chǔ)上發(fā)生恩替卡韋耐藥。a、結(jié)果反映了一項(xiàng)延續(xù)治療研究中，第3年147/149名患者和第4、第5年所有患者使用1mg恩替卡韋的療效，其中，第3年130/149名患者和第4年1/121名患者分別使用恩替卡韋-拉米夫定聯(lián)合用藥（恩替卡韋長(zhǎng)期治療后）20周和1周。b、包括在治療期間至少進(jìn)行過一次PCRHBVDNA檢測(cè)的患者，檢測(cè)可在24周時(shí)或24-58周（第1年）、58-102周（第2年）、102-156周（第3年）、156-204周（第4年），或204-252周（第5年）進(jìn)行。c、患者還存在LVDr位點(diǎn)置換。d、PCR檢測(cè)HBVDNA自最低點(diǎn)上升≥1log10，由連續(xù)檢測(cè)確認(rèn)或在時(shí)間窗結(jié)束時(shí)得到的檢測(cè)值。拉米夫定治療失效的患者：恩替卡韋治療拉米夫定失效、并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)的患者基線病毒分離株中發(fā)現(xiàn)已有恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的187例中有10例，占5%，顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點(diǎn)并在恩替卡韋治療前以低水平狀態(tài)存在。治療240周，10名患者中的3名發(fā)生病毒突破（比最低檢測(cè)值升高≥1log10）。治療240周拉米夫定失效患者研究中發(fā)生恩替卡韋耐藥的情況在下表中概括。a、結(jié)果反映了一項(xiàng)延續(xù)治療研究中第3年48/80名患者、第4年10/52名患者和第5年1/33名患者分別使用恩替卡韋-拉米夫定聯(lián)合用藥（恩替卡韋長(zhǎng)期治療后）13周、38周和16周的效果。b、包括在治療期間至少進(jìn)行過一次PCRHBVDNA檢測(cè)的患者，檢測(cè)可在24周時(shí)或24-58周（第1年）、58-102周（第2年）、102-156周（第3年）、156-204周（第4年），或204-252周（第5年）進(jìn)行。c、患者還存在LVDr位點(diǎn)置換。d、PCR檢測(cè)HBVDNA自最低點(diǎn)上升≥1log10，由連續(xù)檢測(cè)確認(rèn)或在時(shí)間窗結(jié)束時(shí)得到的檢測(cè)值。eETVr在任何?年出現(xiàn)，病毒學(xué)突破在特定的年份出現(xiàn)。在基線HBVDNA＜107log10拷貝/ml的拉米夫定治療失效患者中，64%(9/14)患者在48周時(shí)達(dá)到HBVDNA＜300拷貝/ml。與總體研究人群相比較，該14例患者基因型恩替卡韋耐藥性的發(fā)生率較低（5年隨訪的累積發(fā)生率為18.8%）。同樣，24周時(shí)達(dá)到HBVDNA＜104log10拷貝/ml（PCR檢測(cè)）的拉米夫定治療失效患者與未達(dá)到的患者相比，耐藥的發(fā)生率較低（5年累積發(fā)生率為17.6%[n=50]vs60.5%[n=135]）交叉耐藥在核苷類抗乙型肝炎病毒藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象。在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對(duì)含有拉米夫定和替比夫定耐藥位點(diǎn)變異(rtM2041/V±rtL180M)的乙型肝炎病毒JHBVDNA合成的抑制作用比野生株減弱8至30倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位點(diǎn)的置換變異，與拉米夫定和替比夫定的耐藥有關(guān)，也導(dǎo)致對(duì)恩替卡韋的表型敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對(duì)有rtN236T或rtA181V阿德福韋耐藥位點(diǎn)置換的重組乙型肝炎病毒的敏感性分別降氐0.3和1.1倍。還未在臨床研究中證實(shí)恩替卡韋治療有阿德福韋耐藥位點(diǎn)置換的HBV的療效。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的患者中分離出來的病毒株，對(duì)阿德福韋敏感，但對(duì)拉米夫定依然保持耐藥性。