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商品名稱:弗隆

批準(zhǔn)文號:14014029H

功能主治:對絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類患者雌激素或孕激素受體陽性。對已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類患者雌激素或孕激素受體陽性。治療絕經(jīng)后、雌激素受體陽性、孕激素受體陽性或受體狀況不明的晚期乳腺癌患者，這些患者應(yīng)為自然絕經(jīng)或人工誘導(dǎo)絕經(jīng)。

用法用量:本品的推薦劑量為2.5mg，每日一次。以本品作為輔助治療時，應(yīng)服用5年或直到病情復(fù)發(fā)（以先發(fā)生為準(zhǔn)）。在來曲唑?qū)Ρ人�莫昔芬作為輔助治療的大型關(guān)鍵研究中發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物序貫給藥與來曲唑持續(xù)用藥5年相比，療效或安全性方面并無優(yōu)勢。對于已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的患者，應(yīng)連續(xù)服用本品直到病情復(fù)發(fā)。對于轉(zhuǎn)移性疾病患者，本品的治療應(yīng)持續(xù)到證實(shí)腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展時為止。本品應(yīng)口服，飯前飯后皆可，因?yàn)槭澄飳ζ湮�收程度沒有影響。如果漏服，患者記起時應(yīng)立即補(bǔ)服。但是如果已經(jīng)幾乎到了下一次服藥時間，則應(yīng)跳過這次漏服的劑量，按規(guī)則的服藥時間表服藥。劑量不得加倍，因?yàn)樵谌談┝砍�過2.5mg推薦劑量時，觀察到全身暴露超過劑量比例（參見【藥代動力學(xué)】）。特殊人群肝功能受損對于輕到中度肝功能受損（Child-Pugh評分A或B）的患者，無需調(diào)整劑量。重度肝功能受損（Child-Pugh評分C）患者的數(shù)據(jù)不充分，但這些患者如需使用，應(yīng)在密切監(jiān)測下用藥（參見【注意事項(xiàng)】及【藥代動力學(xué)】）。腎功能受損對于腎功能受損但肌酐清除率CLcr≥10ml/min的患者，無需調(diào)整劑量。腎功能受損且CLcr

通用名稱：
來曲唑片

功能主治：
?對絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類患者雌激素或孕激素受體陽性。
對已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類患者雌激素或孕激素受體陽性。
治療絕經(jīng)后、雌激素受體陽性、孕激素受體陽性或受體狀況不明的晚期乳腺癌患者，這些患者應(yīng)為自然絕經(jīng)或人工誘導(dǎo)絕經(jīng)。

用法用量：
本品的推薦劑量為2.5mg，每日一次。
以本品作為輔助治療時，應(yīng)服用5年或直到病情復(fù)發(fā)（以先發(fā)生為準(zhǔn)）。在來曲唑?qū)Ρ人�莫昔芬作為輔助治療的大型關(guān)鍵研究中發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物序貫給藥與來曲唑持續(xù)用藥5年相比，療效或安全性方面并無優(yōu)勢。
對于已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的患者，應(yīng)連續(xù)服用本品直到病情復(fù)發(fā)。對于轉(zhuǎn)移性疾病患者，本品的治療應(yīng)持續(xù)到證實(shí)腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展時為止。
本品應(yīng)口服，飯前飯后皆可，因?yàn)槭澄飳ζ湮�收程度沒有影響。
如果漏服，患者記起時應(yīng)立即補(bǔ)服。但是如果已經(jīng)幾乎到了下一次服藥時間，則應(yīng)跳過這次漏服的劑量，按規(guī)則的服藥時間表服藥。劑量不得加倍，因?yàn)樵谌談┝砍�過2.5mg推薦劑量時，觀察到全身暴露超過劑量比例（參見【藥代動力學(xué)】）。
特殊人群
肝功能受損
對于輕到中度肝功能受損（Child-Pugh評分A或B）的患者，無需調(diào)整劑量。重度肝功能受損（Child-Pugh評分C）患者的數(shù)據(jù)不充分，但這些患者如需使用，應(yīng)在密切監(jiān)測下用藥（參見【注意事項(xiàng)】及【藥代動力學(xué)】）。
腎功能受損
對于腎功能受損但肌酐清除率CLcr≥10ml/min的患者，無需調(diào)整劑量。腎功能受損且CLcr<10ml/min的患者的數(shù)據(jù)不充分（參見【注意事項(xiàng)】及【藥代動力學(xué)】）。

劑型：
片劑

不良反應(yīng)：
安全性特征總結(jié)
本品在所有接受一線治療和二線治療的晚期乳腺癌患者中，以及接受輔助治療和接受他莫昔芬標(biāo)準(zhǔn)輔助治療后接受后續(xù)強(qiáng)化輔助治療的早期乳腺癌患者中均顯示良好的安全性。約81%接受輔助治療的患者（本品和他莫昔芬對照組），87-88%序貫治療組患者，中位治療持續(xù)時間60個月；80%接受后續(xù)強(qiáng)化輔助治療的患者（本品和安慰劑對照組，中位治療持續(xù)時間60個月）和三分之一接受本品治療的晚期轉(zhuǎn)移以及新輔助治療患者均發(fā)生不良反應(yīng)。臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)為輕度到中度，并且許多不良反應(yīng)與雌激素剝奪相關(guān)。
臨床試驗(yàn)中最常見的不良反應(yīng)為潮熱，關(guān)節(jié)痛、惡心和疲勞。很多不良反應(yīng)是因?yàn)榇萍に貏儕Z所致的正常藥理作用（如，潮熱、脫發(fā)和陰道出血）。表1列出的不良反應(yīng)來源于臨床研究和上市后報告。
表1列表總結(jié)了臨床試驗(yàn)中和上市后報告中使用本品的不良反應(yīng)
不良反應(yīng)按照發(fā)生的頻率分類，首先是最常發(fā)生的，使用以下習(xí)慣表達(dá)：很常見：≥10%；常見：≥1%，<10%；不常見：≥0.1%，<1%；少見：≥0.01%，<0.1%；罕見：<0.01%；未知（根據(jù)已獲得的數(shù)據(jù)無法估計(jì)）。
表1藥物不良反應(yīng)

1僅在治療轉(zhuǎn)移性疾病時報告了這一藥物不良反應(yīng)。
2根據(jù)FACE研究數(shù)據(jù)確定頻率
3在一些病例中，跌倒報告為其他不良事件的結(jié)果，如頭暈和眩暈
選擇的藥物不良反應(yīng)的描述
心臟不良反應(yīng)
在作為輔助治療時，除了表6所列的數(shù)據(jù)之外，本品和他莫昔芬（中位治療持續(xù)時間5年）還分別報告了以下不良事件：需要手術(shù)治療的心絞痛（1.0%對比1.0%）；心衰（1.1%對比0.6%）；高血壓（5.6%對比5.7%）；腦血管意外/短暫性腦缺血發(fā)作（2.1%對比1.9%）。
在作為后續(xù)強(qiáng)化輔助治療時，本品（中位治療持續(xù)時間5年）和安慰劑（中位治療持續(xù)時間3年）分別報告：需要手術(shù)治療的心絞痛（0.8%對比0.6%）；新發(fā)或惡化的心絞痛（1.4%對比1.0%）；心肌梗塞（1.0%對比0.7%）；血栓栓塞事件*（0.9%對比0.3%）；卒中/短暫性腦缺血發(fā)作*（1.5%對比0.8%）。
標(biāo)有星號（*）的事件在兩組之間的對比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
骨骼不良反應(yīng)
作為輔助治療時在骨骼方面的安全性數(shù)據(jù)見表6。
在作為后續(xù)強(qiáng)化輔助治療時，本品治療患者中出現(xiàn)骨折或骨質(zhì)疏松癥的患者比例（骨折10.4%，骨質(zhì)疏松癥12.2%）顯著高于安慰劑組（分別為5.8%和6.4%）。來曲唑的中位治療持續(xù)時間為5年，而安慰劑為3年。

禁忌：
對活性藥物和/或任意一種輔料過敏的患者。
絕經(jīng)前內(nèi)分泌狀態(tài)；妊娠期、哺乳期婦女（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】及【藥理毒理】）。

注意事項(xiàng)：
運(yùn)動員慎用。
月經(jīng)狀態(tài)
對于絕經(jīng)狀態(tài)不明確的患者，在本品治療前應(yīng)檢測促黃體激素（LH）、促卵泡激素（FSH）和/或雌激素水平。只有確認(rèn)絕經(jīng)后內(nèi)分泌狀態(tài)的女性才能接受本品治療。
生育力
來曲唑的藥理學(xué)作用是通過抑制芳香酶來降低雌激素的產(chǎn)生。在絕經(jīng)前的女性中，抑制雌激素合成會導(dǎo)致促性腺激素（LH、FSH）水平升高。FSH升高會刺激卵泡生長，從而導(dǎo)致排卵。
藥物相互作用
應(yīng)避免本品與他莫昔芬、其它抗雌激素藥物或含雌激素的藥物同時使用，因?yàn)檫@些藥物會降低來曲唑的藥理學(xué)作用。這一相互作用的機(jī)制尚不清楚（參見【藥物相互作用】）。
骨骼影響
使用本品時，有骨質(zhì)疏松癥和/或骨折的報告。因此，建議在治療期間監(jiān)測全身骨骼健康（參見【不良反應(yīng)】和【藥理毒理】）。
腎功能受損
沒有在肌酐清除率<10ml/min的女性中使用過來曲唑，在這些患者中應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡本品治療可能的益處及潛在的危險性。
肝功能受損
重度肝功能受損（Child-Pugh評分C）的患者中，其全身藥物濃度和藥物的終末半衰期接近健康志愿者的2倍，因此應(yīng)對這些患者嚴(yán)密觀察（參見【藥代動力學(xué)】）。
對駕駛和操作機(jī)器能力的影響
在應(yīng)用本品過程中可觀察到用藥相關(guān)的疲乏和頭暈，偶爾觀察到嗜睡，因此應(yīng)提醒患者當(dāng)駕駛車輛或操作機(jī)器時應(yīng)注意。

成份：
本品活性成份為來曲唑。
化學(xué)名稱：4,4’[(1H-1,2,4-三唑-1-基)-亞甲基]-雙-芐腈

分子式：C17H11N5
分子量：285.3

性狀：
本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
妊娠
風(fēng)險總結(jié)
本品禁用于妊娠期女性（參見【禁忌】）。
妊娠期女性使用本品可能引起胎兒損害。如果妊娠期間使用本品或如果患者在使用本品時發(fā)生妊娠，則患者應(yīng)獲悉對胎兒的可能風(fēng)險。
尚未對使用本品的妊娠期女性開展臨床試驗(yàn)。但是上市后有在妊娠期間曾服用本品的母親發(fā)生自然流產(chǎn)和嬰兒先天畸形的報告（參見【注意事項(xiàng)】）。大鼠中的生殖毒性研究證實(shí)本品誘發(fā)了胚胎毒性和胎兒毒性以及致畸性。在大鼠和家兔中，使用本品劑量遠(yuǎn)小于以mg/m2計(jì)的最大推薦人體劑量（MHRD）造成了不良妊娠結(jié)果，包括先天畸形。觀察到的作用包括植入后的懷孕損失和再吸收增加，活胎更少，以及影響腎臟和骨骼系統(tǒng)的胎兒畸形。
已有個案報道，妊娠期女性在超說明書適應(yīng)癥使用本品（不孕治療、排卵誘導(dǎo)）后導(dǎo)致嬰兒出生缺陷（陰唇融合、性器官不明）。
動物研究數(shù)據(jù)
在胚胎-胎崽發(fā)育研究中，懷孕大鼠在器官形成期間經(jīng)口接受本品0.03mg/kg/天。大鼠生殖研究顯示，器官形成期間來曲唑劑量＞0.003mg/kg時發(fā)生胚胎毒性和胎崽毒性，該劑量等于或大于MHRD的1/100（以mg/m2計(jì)）。在劑量≥0.003mg/kg時觀察到的胚胎和胎崽毒性作用包括子宮內(nèi)死亡、再吸收增加、植入后損失增加、活胎數(shù)量減少以及包括腎乳頭縮短、輸尿管擴(kuò)張、水腫和骨骼變異的胎崽畸形。相當(dāng)于MHRD的1/10（以mg/m2計(jì)）的0.03mg/kg的來曲唑劑量能夠產(chǎn)生畸形并導(dǎo)致胎崽圓頂頭和頸部/中心椎骨融合。
在胚胎-胎崽發(fā)育研究中的懷孕家兔中，經(jīng)口給藥劑量＞0.006mg/kg/天的來曲唑與胚胎毒性和胎崽毒性的體征有關(guān)，癥狀表現(xiàn)為再吸收增加、植入后損失增加和活胎數(shù)量減少。沒有致畸性證據(jù)。
哺乳
風(fēng)險總結(jié)
本品禁用于哺乳期女性（參見【禁忌】）。
來曲唑是否能夠分泌入人乳汁中尚不清楚。目前沒有本品對母乳喂養(yǎng)的嬰兒或?qū)γ谌橛绊懙南嚓P(guān)數(shù)據(jù)。由于許多藥物能夠分泌到人乳汁中，并且本品存在導(dǎo)致母乳喂養(yǎng)嬰兒不良反應(yīng)的可能性，因此應(yīng)告知哺乳期女性在哺乳期服藥對孩子的潛在風(fēng)險。應(yīng)將哺乳對發(fā)育和健康的益處與母親對本品的臨床需求以及本品或潛在母體環(huán)境對母乳喂養(yǎng)孩子產(chǎn)生的任何潛在不良作用一起綜合考慮。
動物研究數(shù)據(jù)
大鼠暴露于0.003mg/kg/天的來曲唑與雄性后代的生殖性能受損有關(guān)。對雌性后代的生殖性能無影響。
有生育可能的女性和男性
避孕
對于有妊娠可能的女性，包括圍絕經(jīng)期或者絕經(jīng)不久的女性，醫(yī)師應(yīng)告知這些患者充分避孕的必要性，直到患者完全達(dá)到絕經(jīng)后狀態(tài)。
應(yīng)告知有生育可能的女性，人體數(shù)據(jù)和動物研究已顯示本品對發(fā)育中的胎兒有害。有生育可能并有性行為的女性應(yīng)在使用本品治療期間以及停止使用本品治療后持續(xù)20天（5xT?）采取有效的避孕措施（妊娠率低于1%的方法）。
不孕
大鼠的生育力研究顯示，來曲唑在相對于人的劑量時對雄性和雌性生育力有不良作用。哺乳期大鼠暴露于低達(dá)0.003mg/kg/天的來曲唑時與雄性后代的生育力受損有關(guān)。對雌性后代的生育力無影響。
在幼鼠研究中，在所有劑量（最低劑量為0.003mg/kg/天）下生育力下降均伴有腦垂體肥大和睪丸改變，包括輸精管上皮退行性變和雌性大鼠生殖道萎縮。除雌性大鼠骨骼大小以及睪丸的形態(tài)學(xué)改變之外，其余所有影響至少是部分可逆的。根據(jù)動物研究，本品可能損害有生育可能的男性的生育力。

兒童用藥：
來曲唑不能應(yīng)用于兒童或青少年。

老年用藥：
老年患者無須調(diào)整劑量。

藥物相互作用：
來曲唑主要通過肝臟代謝，由細(xì)胞色素P450酶CYP3A4和CYP2A6介導(dǎo)來曲唑的代謝清除。因此，影響CYP3A4和CYP2A6的藥物會影響來曲唑的全身消除。來曲唑與其代謝酶CYP3A4的親和力較低，因?yàn)樵撁冈谝话闩R床情況下來曲唑穩(wěn)態(tài)血漿濃度的150倍以上時尚無法達(dá)到飽和。
可能會提高來曲唑血清濃度的藥物
CYP3A4和CYP2A6抑制劑的作用會減少來曲唑的代謝，從而增加來曲唑的血漿濃度，合并給藥這些酶的強(qiáng)抑制劑（CYP3A4強(qiáng)抑制劑：包括但不限于酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，利托那韋，克拉霉素和泰利霉素；CYP2A6（例如：甲氧沙林））可能增加來曲唑的暴露。因此，對服用CYP3A4和CYP2A6強(qiáng)抑制劑的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎。
可能會降低來曲唑血清濃度的藥物
CYP3A4和CYP2A6誘導(dǎo)劑的作用會增加來曲唑的代謝，從而降低來曲唑的血漿濃度，合并給藥CYP3A4誘導(dǎo)劑（例如：苯妥英，利福平，卡馬西平，苯巴比妥和圣約翰草）可能減少來曲唑的暴露。因此，對服用CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎。沒有已知的CYP2A6的藥物誘導(dǎo)劑。
本品（2.5mg）與他莫昔芬20mg每天一次同時給藥導(dǎo)致來曲唑血漿濃度平均下降38%。本品作為乳腺癌二線治療的臨床試驗(yàn)表明，如果在他莫昔芬給藥之后立即服用本品，即不會提高本品的治療作用，也不會導(dǎo)致不良反應(yīng)增多。這一相互作用的機(jī)制尚不清楚。
可能會被來曲唑改變?nèi)�身血清濃度的藥�?br/>在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，來曲唑會抑制細(xì)胞色素P450同工酶CYP2A6，并且中度抑制CYP2C19，但其臨床意義尚不清楚。因此，當(dāng)來曲唑與主要依靠CYP2C19消除并且治療窗較窄的藥物（如苯妥英、氯吡格雷）同時使用時應(yīng)該謹(jǐn)慎。尚不知治療窗狹窄的CYP2A6底物。
本品與西咪替�。–YP2C19和CYP3A4的己知非特定性抑制劑）和華法林（CYP2C19的敏感底物并且治療窗狹窄，在來曲唑的目標(biāo)人群中通常聯(lián)合使用）的相互作用臨床研究表明，本品與這些藥物同時使用不會引起臨床顯著的藥物相互作用。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫的審查結(jié)果表明，沒有與其他常用處方藥物發(fā)生其他臨床相關(guān)的相互作用的證據(jù)。

藥理作用：
藥理作用
部分乳腺腫瘤的生長受到雌激素的刺激，或者依賴于雌激素的存在。激素反應(yīng)性乳腺癌（即雌激素和/或黃體酮受體陽性或受體狀態(tài)不詳）的治療包括各種降低雌激素水平（卵巢切除術(shù)、腎上腺切除術(shù)、垂體切除術(shù)）或抑制雌激素作用（抗雌激素藥物和孕激素類藥物）的治療。在一些女性患者中，這些介入治療導(dǎo)致腫瘤體積縮小或腫瘤生長進(jìn)展延遲。
在絕經(jīng)后女性中，雌激素主要來自于芳香化酶的作用，芳香化酶將腎上腺雄激素（主要是雄烯二酮和睪酮）轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇。因此，通過特異性地抑制芳香化酶可以抑制周圍組織和癌組織本身的雌激素生物合成。
來曲唑是芳香化酶系統(tǒng)的一種非類固醇競爭性抑制劑，它能抑制從雄激素到雌激素的轉(zhuǎn)化。在無腫瘤或荷瘤的成年雌性動物中，來曲唑在降低子宮重量、提高血清LH和導(dǎo)致雌激素依賴性腫瘤的消退方面與卵巢切除術(shù)同等有效。與卵巢切除術(shù)相比，來曲唑治療不會導(dǎo)致血清FSH上升。來曲唑可以選擇性地抑制性腺類固醇生成，但是對腎上腺鹽皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素的生成沒有顯著作用。
來曲唑通過與細(xì)胞色素P450酶中的亞鐵血紅素競爭性結(jié)合來抑制芳香化酶，從而降低所有組織中的雌激素生物合成。經(jīng)來曲唑治療的女性患者的血清雌素酮、雌二醇和硫酸雌素酮顯著降低，而對腎上腺皮質(zhì)類固醇、醛固酮或甲狀腺激素的合成沒有顯著影響。
毒理研究
遺傳毒性：來曲唑Ames試驗(yàn)、大腸桿菌試驗(yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性；CHOK1和CCL61中國倉鼠卵巢細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果陽性。
生殖毒性：在小鼠、大鼠和犬重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，當(dāng)劑量分別為0.6、0.1和0.03mg/kg（按體表面積計(jì)算，分別約為人體臨床每日最大推薦劑量的1倍、0.4倍和0.4倍）時，可見雌性動物出現(xiàn)性冷淡，雌雄動物均出現(xiàn)生殖系統(tǒng)萎縮。
雌性大鼠從交配前2周至妊娠第6天經(jīng)口給予來曲唑，劑量≥0.03mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦劑量的0.1倍）時，交配成功和妊娠率降低。劑量≥0.003mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，約為人體臨床推薦劑量的0.01倍）時，著床前丟失增加。
妊娠大鼠在器官形成期給予來曲唑，劑量≥0.003mg/kg（按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于人體臨床每日最大推薦劑量的0.01倍）時具有胚胎毒性和胎仔毒性，表現(xiàn)為：宮內(nèi)死亡，吸收胎、著床后丟失增加，活胎數(shù)減少和胎仔畸形（包括腎乳頭缺失或短�。�，輸尿管擴(kuò)張、水腫，額骨和跖骨骨化不全。來曲唑在大鼠中具有致畸性，在劑量為0.03mg/kg（按體表面積計(jì)算，約為臨床每日最大推薦劑量的0.1倍）時，可見胎仔圓頭畸形和頸椎/椎體融合。
兔中來曲唑在劑量≥0.002mg/kg時可見胚胎毒性，0.002mg/kg時可見胎仔毒性（按體表面積計(jì)算，分別相當(dāng)于臨床每日最大推薦劑量的1/100000和1/10000）。胎仔畸形包括顱骨、胸骨、前肢和后肢骨骨化不全。
幼年大鼠（出生后第7天）經(jīng)口給予來曲唑0.003、0.03、0.3mg/kg/日，連續(xù)12周，在藥物暴露量低于臨床劑量2.5mg/日的預(yù)期暴露量時，可見對骨骼/生長的不良影響（骨成熟，骨密度）、對下丘腦-垂體-卵巢軸的神經(jīng)內(nèi)分泌和生殖發(fā)育的干擾。生育力下降伴隨出現(xiàn)腦下垂體過度增大和睪丸變化（包括輸精管上皮退化）和雌性動物生殖系統(tǒng)萎縮。該研究中，停藥42天后，在相當(dāng)于臨床暴露量的劑量組中，組織病理學(xué)變化不可逆。
致癌性：小鼠致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予來曲唑0.6~60mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，約為臨床每日最大推薦劑量的1~100倍），連續(xù)2年，可見良性卵巢間質(zhì)瘤的發(fā)生率劑量相關(guān)性上升。如果將生存期較短的高劑量組排除，雌性動物中同時出現(xiàn)肝細(xì)胞腺瘤和肝細(xì)胞癌的趨勢顯著。在另外一項(xiàng)試驗(yàn)中，小鼠給藥劑量為60mg/kg/日時，血漿AUC0-12h比乳腺癌患者推薦劑量下血漿AUC0-12h高55倍。
大鼠致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予來曲唑0.1~10mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，約為臨床每日最大推薦劑量的0.4~40倍），連續(xù)2年，給藥劑量10mg/kg/日時，良性卵巢間質(zhì)瘤發(fā)生率上升。雌性大鼠在劑量≥0.1mg/kg/日時可見卵巢增生。在劑量為10mg/kg/日時，大鼠中的血漿AUC0-24h比乳腺癌患者推薦劑量下血漿AUC0-12h高80倍。
在小鼠和大鼠中觀察到的良性卵巢間質(zhì)瘤可能與抑制雌激素合成的藥理作用有關(guān)，也可能是循環(huán)雌激素下降引起促黃體激素上升導(dǎo)致的。

藥物過量：
曾有來曲唑過量的個案報道。目前尚不知道有特殊治療，治療應(yīng)為對癥治療和支持治療。

臨床試驗(yàn)：
以下臨床試驗(yàn)資料主要來自國外進(jìn)行的臨床研究。
輔助治療
研究BIG1-98(CFEM3450019)
研究BIG1-98是一項(xiàng)在超過8000例絕經(jīng)后受體陽性的早期乳腺癌患者中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲研究，患者隨機(jī)分組接受下列某一種治療：A.他莫昔芬5年；B.來曲唑5年；C.他莫昔芬2年，隨后接受來曲唑3年；D.來曲唑2年，隨后接受他莫昔芬3年。
主要研究終點(diǎn)是無病生存期（DFS），次要研究終點(diǎn)是至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時間（TDM），無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DDFS），總生存期（OS），無全身疾病生存期（SDFS），侵襲性對側(cè)乳腺癌和乳腺癌復(fù)發(fā)的時間。
中位隨訪期26和60個月時的有效性結(jié)果
表2中的數(shù)據(jù)反映了主要核心分析結(jié)果，包括來單藥治療組（A組和B組）及兩個換藥組（C組和D組）在中位治療持續(xù)時間24個月和中位隨訪期26個月，以及中位治療持續(xù)時間32個月和中位隨訪期60個月的數(shù)據(jù)。
來曲唑組和他莫昔芬組的5年DFS率分別為84%和81.4%。
表2主要核心分析：中位隨訪期26和60個月的無病生存和總生存期（ITT人群）

HR=風(fēng)險比；CI=置信區(qū)間。
1Logrank檢驗(yàn)，根據(jù)隨機(jī)治療選擇和是否使用化療來分層。
2DFS事件：區(qū)域局部復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，侵襲性對側(cè)乳腺癌，第二（非乳腺）原發(fā)腫瘤，任何原因?qū)е碌乃劳銮覠o既往癌癥事件。
3死亡數(shù)
中位隨訪期96個月時單藥治療組分析的有效性結(jié)果
來曲唑?qū)Ρ人�莫昔芬（輔助治療的中位持續(xù)時間為5年）的單藥治療組療效分析（MAA）的長期更新見表3。
表3單藥治療組分析：中位隨訪期96個月時的無病生存期和總生存期（ITT人群）

1Logrank檢驗(yàn)，根據(jù)隨機(jī)治療選擇和是否使用化療來分層。
2DFS事件：區(qū)域局部復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，侵襲性對側(cè)乳腺癌，第二（非乳腺）原發(fā)腫瘤，任何原因?qū)е碌乃劳銮覠o既往癌癥事件。
3死亡數(shù)
4他莫昔芬組揭盲后，他莫昔芬組的觀察結(jié)果在選擇性改用來曲唑的日期時截尾。

序貫治療分析（STA）
序貫治療分析（STA）闡明了研究BIG1-98的第二個主要問題，即他莫昔芬和來曲唑的序貫治療是否優(yōu)于單藥治療。分析發(fā)現(xiàn)換藥組的無病生存期、總生存期、無全身疾病生存期或無遠(yuǎn)端疾病生存期與單藥治療組的相比并無顯著差異（表4）。
表4來曲唑?yàn)槭子脙?nèi)分泌治療藥物的患者的無病生存期的序貫治療分析（STA換藥人群）

1根據(jù)方案定義，包括第二非乳腺原發(fā)腫瘤，在換藥后/2年后的事件數(shù)量。
2根據(jù)是否使用化療進(jìn)行了調(diào)整。
隨機(jī)成對比較的任何序貫治療分析發(fā)現(xiàn)，無病生存期、總生存期、無全身疾病生存期或無遠(yuǎn)端疾病生存期均無顯著差異（表5）。
表5無病生存期的隨機(jī)成對比較（STA-R）的序貫治療分析（ITTSTA-R人群）

1根據(jù)是否使用化療進(jìn)行了調(diào)整。
2626名(40%)患者在2005年他莫昔芬組揭盲后改用來曲唑。
表6和表7提供了來曲唑?qū)Ρ人�莫昔芬單藥治療與來曲唑-他莫昔芬序貫治療之間的顯著差異的信息。
表6來曲唑?qū)Ρ人�莫昔芬作為單藥輔助治療——存在顯著差異的不良事件

表7序貫治療對比來曲唑單藥治療——存在顯著差異的不良事件

研究D2407（CFEM345D2407）
研究D2407是一項(xiàng)開放、隨機(jī)、多中心、上市批準(zhǔn)后進(jìn)行的安全性研究，目的是比較來曲唑與他莫昔芬輔助治療對骨密度（BMD）和血清脂質(zhì)指標(biāo)的影響。共有263例患者隨機(jī)接受來曲唑治療5年（133名絕經(jīng)后女性），或在他莫昔芬治療2年后接受來曲唑治療3年（130名患者）。BMD和血清脂質(zhì)的所有評估均在�？浦行膶�(shí)驗(yàn)室治療設(shè)盲的情況下開展。BMD和血清脂質(zhì)的主要分析在第2年。
在第二年，主要終點(diǎn)方面觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異；腰椎（L2-L4）BMD顯示，來曲唑組中位降低4.1%，他莫昔芬組中位增加0.3%。全髖BMD結(jié)果與腰椎BMD結(jié)果類似，但差異無顯著性。
在5年的治療中，基線BMD正常患者沒有一例出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，一例基線骨質(zhì)減少的患者（T評分-1.9）在治療期間出現(xiàn)了骨質(zhì)疏松（中心審查評估結(jié)果）。
5年治療結(jié)束時，兩組間的治療差異有所減少，比如在方案定義的臨床相關(guān)BMD相關(guān)變化方面，兩組總體并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在BMD和骨骼事件方面仍存在明顯差異。在基線T評分正常的患者中，來曲唑組患者較序貫治療組有更多患者在一年內(nèi)腰椎BMD下降至少6%或在整個治療期內(nèi)累計(jì)下降至少8%。盡管在骨折方面，總體上兩個治療組之間并無顯著差異，但序貫治療組有3/4的骨折發(fā)生于改用來曲唑之后。臨床骨折和即將發(fā)生的骨折更易發(fā)生于骨骼受損的患者，即基線BMD的T評分更低的患者以及有骨折病史的患者。
他莫昔芬組在6個月時總膽固醇水平（空腹）中位下降16%，并且在他莫昔芬治療持續(xù)期間一直保持這一水平。在來曲唑組，整個治療期間總膽固醇水平相對穩(wěn)定。他莫昔芬組低密度脂蛋白膽固醇（LDL）水平下降但來曲唑組保持穩(wěn)定。因此，在研究的前2年中，他莫昔芬較來曲唑在總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇：低密度脂蛋白膽固醇（HDL：LDL）比率方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。兩個治療組之間甘油三酯無顯著差異。
研究FACE（CFEM345D2411）
CFEM345D2411是一項(xiàng)對本品和阿那曲唑進(jìn)行臨床評估（FACE）的開放、隨機(jī)、多中心IIIb研究，在激素受體陽性和淋巴結(jié)陽性乳腺癌的絕經(jīng)女性中比較來曲唑和阿那曲唑的輔助治療。根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)和HER-2狀態(tài)進(jìn)行隨機(jī)化分層。意向治療人群（ITT）由共4136名患者組成（2061名患者接受來曲唑，2075名患者接受阿那曲唑）。安全性分析集由4111名患者組成（2049名患者接受來曲唑，2062名患者接受阿那曲唑）。
研究治療的中位暴露時間是60個月（按照計(jì)劃5年）。中位隨訪期約65個月。36.1%來曲唑組患者和38.1%阿那曲唑組患者在未滿5年時終止治療。
研究主要目的是比較無病生存（DFS）率。該研究設(shè)計(jì)從以事件為基礎(chǔ)修改為以時間為基礎(chǔ)，主要是因?yàn)樵撗芯恐械腄FS事件發(fā)生率低，統(tǒng)計(jì)學(xué)很難檢測治療組之間微弱的DFS差。次要有效性參數(shù)是總生存期（OS）、至發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移時間、至發(fā)生對側(cè)乳腺癌時間以及遠(yuǎn)期DFS。在任何有效性終點(diǎn)未觀察到顯著差異。來曲唑組降低了預(yù)計(jì)7%的復(fù)發(fā)風(fēng)險（HR0.93；95%CI0.80，1.07，P=0.31）。OS兩組并無顯著不同。來曲唑組死亡率為11.4%，阿那曲唑組死亡率為11.7%。
后續(xù)強(qiáng)化輔助治療
研究MA-17（CFEM345MA17）
在一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究（MA-17）中，5100多名完成他莫昔芬輔助治療（4.5至6年）后受體陽性或受體狀態(tài)不詳?shù)脑�發(fā)性乳腺癌絕經(jīng)后患者隨機(jī)接受來曲唑或安慰劑治療為期5年。
主要終點(diǎn)是無病生存期，定義是從隨機(jī)直至最早發(fā)生區(qū)域局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、或?qū)��?cè)乳腺癌之間的時間。
中位隨訪28個月時進(jìn)行主要分析（25％的患者隨訪至38個月）顯示，與安慰劑比較來曲唑使復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低42%（風(fēng)險比0.58；95%CI：0.45-0.76；P=0.00003）。且無論淋巴結(jié)狀態(tài)，來曲唑較安慰劑均明顯獲益。在總生存期方面未見顯著差異（來曲唑組51例死亡；安慰劑組62例死亡；HR0.82；95%CI：0.56-1.19）。
因此，該研究在首次期中分析之后進(jìn)行揭盲，繼續(xù)以開放的形式進(jìn)行研究，允許安慰劑組患者改用來曲唑治療，最多為期5年。未選擇換藥的患者后續(xù)僅進(jìn)行觀察。60%以上的符合標(biāo)準(zhǔn)患者（即在揭盲時無疾�。┻x擇改用來曲唑。最終分析包括在完成他莫昔芬輔助治療后在中位時間31個月（范圍12-106個月）時從安慰劑改為來曲唑的1551名女性患者。換藥后來曲唑的中位治療持續(xù)時間為40個月。
中位隨訪62個月的更新最終分析證實(shí)，與安慰劑組相比，來曲唑組乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低。

表8無病生存期和總生存期（經(jīng)修改的ITT人群數(shù)據(jù)1）

在MA-17骨骼分項(xiàng)研究中，患者同時接受鈣和維生素D，發(fā)現(xiàn)來曲唑治療患者自基線的BMD下降幅度大于安慰劑治療患者。唯一具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異的結(jié)果出現(xiàn)在第2年，為全髖BMD的對比（來曲唑組中位降幅3.8%對比安慰劑組中位降幅2.0%）。
在MA-17血脂分項(xiàng)研究中，總膽固醇或任何血脂指標(biāo)在來曲唑和安慰劑之間均無顯著差異。
在更新的生活質(zhì)量分項(xiàng)研究中，身體方面的總分或精神方面的總分，或SF-36分析中任何模塊的評分，在兩種治療之間均無顯著差異。在圍絕經(jīng)期生活質(zhì)量分析（MENQOL）中，來曲唑組中受雌激素剝奪產(chǎn)生的癥狀（通常發(fā)生于治療的第一年）-面色潮紅和陰道出血影響最大的患者比例顯著高于安慰劑組。在兩個治療組中均有大部分患者出現(xiàn)的癥狀為肌肉疼痛，兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，對比結(jié)果對安慰劑組更有利。
研究MA-17R（CFEM345MA17E1）
CFEM345MA17E1（MA-17R）是加拿大國家癌癥研究所（NCIC）臨床試驗(yàn)小組（CTG）在美國和加拿大發(fā)起的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究，旨在比較來曲唑和安慰劑在早期乳腺癌女性，用于完成五年輔助芳香酶抑制劑（AI）治療后的治療，無論AI是作為初始治療或他莫昔芬之后的序貫治療（包括已參與MA-17研究的女性）。該研究根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)、既往輔助化療情況、末次AI治療給藥和隨機(jī)化之間的間隔，以及既往他莫昔芬治療持續(xù)時間進(jìn)行隨機(jī)化分層，共有1918名絕經(jīng)后女性入組（每個治療組959名患者）。
入組患者中位年齡是65歲。入組前患者初次診斷乳腺癌的中位時間是10.6年�；颊呷虢M前服用他莫昔芬的中位時間是5年，接受AI治療的中位時間是5年。研究治療的中位持續(xù)時間是5年，中位隨訪期是中位6.3年。
主要有效性終點(diǎn)是無病生存期（DFS），即乳腺癌復(fù)發(fā)事件或?qū)��?cè)乳腺癌事件，但不包括死亡事件。
在中位時間為6.3年的隨訪期中，來曲唑組中發(fā)生67例DFS事件，安慰劑組中發(fā)生98例（HR0.66；95%CI0.48，0.91，P=0.01）。與安慰劑相比，來曲唑組顯著降低對側(cè)乳腺癌風(fēng)險（HR0.42；95%CI0.22，0.81；P=0.007）�？偵�存兩組沒有顯著差異（HR0.97；95%CI0.73，1.28；P=0.83）。
一線治療
研究CFEM345CP025
進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、對照研究，對比來曲唑2.5mg與他莫昔芬20mg作為晚期乳腺癌絕經(jīng)后女性患者的一線治療的情況。在907名女性患者中發(fā)現(xiàn)，在疾病進(jìn)展的時間（主要終點(diǎn)）和總客觀緩解率，治療失敗的時間和臨床獲益方面，來曲唑都優(yōu)于他莫昔芬。結(jié)果的總結(jié)見表9。
表9在中位隨訪32個月時的結(jié)果

不考慮是否給予了輔助抗雌激素治療的統(tǒng)計(jì)結(jié)果得出，來曲唑組疾病進(jìn)展的時間顯著更晚，緩解率顯著更高。不考慮乳腺癌的主要位置的統(tǒng)計(jì)結(jié)果也得出，來曲唑組疾病進(jìn)展的時間顯著更晚。在僅存在軟組織疾病的患者中，來曲唑治療患者的疾病進(jìn)展的中位時間為12.1個月，他莫昔芬治療患者為6.4個月；在存在臟器轉(zhuǎn)移的患者中，來曲唑治療患者的疾病進(jìn)展的中位時間為8.3個月，他莫昔芬治療患者為4.6個月。
根據(jù)研究設(shè)計(jì)，患者在疾病進(jìn)展后可以改用另一種治療或退出研究。大約50%的患者交叉到另一治療組，交叉實(shí)際上在36個月內(nèi)完成。至發(fā)生交叉的中位時間為17個月（來曲唑→他莫昔芬）和13個月（他莫昔芬→來曲唑）。
來曲唑作為晚期乳腺癌的一線治療時，患者的中位總生存期為34個月，而他莫昔芬治療患者為30個月（Logrank檢驗(yàn)p=0.53，差異無顯著性）。來曲唑治療在總生存期方面不具優(yōu)勢的原因可能是研究采用了交叉設(shè)計(jì)。
二線治療
兩項(xiàng)在絕經(jīng)后、既往接受過抗雌激素治療的晚期乳腺癌患者中進(jìn)行的對照研究，分別對比了兩種劑量的來曲唑（0.5mg和2.5mg）與醋酸甲地孕酮和安魯米特的療效。
研究AR/BC2
2.5mg的來曲唑與醋酸甲地孕酮相比，在總客觀緩解率（24%對16%，p=0.04）和治療失敗時間（p=0.04）方面均顯示了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異，對比結(jié)果有利于來曲唑。總生存率及疾病進(jìn)展時間在兩治療組無顯著性差異（分別為p=0.2和p=0.07）。
研究AR/BC3
2.5mg來曲唑治療組在疾病進(jìn)展時間（p=0.008）、治療失敗時間（p=0.003）和總生存期（P=0.002）等方面均顯著優(yōu)于安魯米特治療組（250mg每日兩次）。在該研究中，2.5mg來曲唑與安魯米特相比在緩解率方面無顯著性差異（p=0.06）。
研究FEM-INT-01
研究FEM-INT-01是比較來曲唑2.5mg每日一次與阿那曲唑1mg每日一次的一項(xiàng)大型IIIb/IV期隨機(jī)、多中心、開放研究。中位疾病進(jìn)展時間是研究的主要研究終點(diǎn)，在兩個治療組之間無顯著性差異（約6個月）。來曲唑在客觀緩解率方面顯著優(yōu)于阿那曲唑（19%vs12%，P=0.013）。
男性乳腺癌
尚未研究過來曲唑用于治療男性乳腺癌的情況

藥代動力學(xué)：
吸收
來曲唑在胃腸道吸收迅速、完全，平均絕對生物利用度為99.9%。同時進(jìn)食可輕度降低來曲唑的吸收率（中位tmax：1小時[空腹]對比2小時[進(jìn)食]；平均Cmax：129±20.3nmol/L[空腹]對比98.7±18.6nmol/L[進(jìn)食]），但對其吸收程度（AUC）無影響。對來曲唑吸收率的輕度影響被認(rèn)為有沒有臨床意義，因此，來曲唑可在進(jìn)食前、后或同時服用。
分布
60%的來曲唑與血漿蛋白結(jié)合，主要是白蛋白（55%）。來曲唑在紅細(xì)胞中的濃度是其血漿濃度的80%。應(yīng)用14C標(biāo)記的來曲唑2.5mg后，血漿中82%的放射活性物質(zhì)為原形藥物，因此全身的代謝產(chǎn)物很少。來曲唑在組織中分布迅速、廣泛，穩(wěn)態(tài)時的表觀分布容積為1.87±0.47L/kg。
生物轉(zhuǎn)化/代謝
來曲唑主要的消除途徑是轉(zhuǎn)變?yōu)闊o藥理活性的甲醇代謝物（清除率=2.1L/h），但與肝臟血流（約為90L/h）相比這個速度相對較慢。細(xì)胞色素P450同工酶3A4和2A6可將來曲唑轉(zhuǎn)化為這種代謝產(chǎn)物。少量未檢測出的代謝物的生成以及直接經(jīng)腎臟和糞便排出的藥物在來曲唑的總清除中只占很小的一部分。健康絕經(jīng)后志愿者接受2周14C標(biāo)記的來曲唑2.5mg后，從尿液中回收的放射活性物質(zhì)為應(yīng)用劑量的88.2±7.6%，而糞便中的為3.8±0.9%。直到用藥后216小時從尿液中收集到的放射活性物質(zhì)至少有75%（劑量的84.7±7.8%）為葡萄糖醛酸化的甲醇代謝物，約9%為兩種未鑒定的代謝物，6%為原形的來曲唑。
消除
血漿的終末半衰期為2-4天。每日應(yīng)用來曲唑2.5mg，在2-6周內(nèi)可達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。穩(wěn)態(tài)水平的血漿濃度比單次應(yīng)用來曲唑的血漿濃度高近7倍，比根據(jù)單次用藥推算出的穩(wěn)態(tài)濃度高1.5-2倍，表明每日應(yīng)用來曲唑2.5mg的藥代動力學(xué)存在輕度的非線性關(guān)系。因?yàn)橹委熤心荛L期保持穩(wěn)態(tài)水平，因此推斷沒有來曲唑的持續(xù)蓄積作用。
線性/非線性
來曲唑在單次口服劑量高達(dá)10mg（劑量范圍0.01-30mg）以及日劑量高達(dá)1.0mg（劑量范圍0.1-5mg）時，藥代動力學(xué)呈劑量比例。在單次口服30mg后，AUC上升幅度略微超出劑量比例。與日劑量1.0mg相比，在日劑量2.5mg和5mg時，AUC分別上升了3.8倍和12倍，而不是分別上升了2.5倍和5倍。因此，推薦劑量2.5mg/日是一個邊界劑量，在該劑量時出現(xiàn)明顯的超劑量比例，而在5mg/日時，超劑量比例變得更明顯。超劑量比例有可能是代謝消除過程達(dá)到飽和引起的。在研究的所有劑量水平（0.1mg/日-5mg/日）下，給藥1-2個月過后均達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。
特殊人群
老年患者
年齡對來曲唑的藥代動力學(xué)無影響。
腎功能受損
一項(xiàng)涉及16名絕經(jīng)后不同腎功能水平（24小時肌酐清除率9-116ml/min）的志愿者的研究表明，單次應(yīng)用來曲唑2.5mg后，腎功能對其藥代動力學(xué)沒有影響。另外，在晚期癌癥患者中，腎功能不良（計(jì)算的肌酐清除率為20-50ml/min）對來曲唑的濃度無影響。除了評估腎功能受損對來曲唑的影響的上述研究之外，還對兩項(xiàng)關(guān)鍵研究（研究AR/BC2和研究AR/BC3）的數(shù)據(jù)進(jìn)行了協(xié)變量分析。計(jì)算得出的肌酐清除率（CLcr）[研究AR/BC2的范圍：19-187ml/min；研究AR/BC3的范圍：10-180ml/min]顯示與來曲唑的穩(wěn)態(tài)血漿谷濃度（Cmin）之間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著關(guān)連。此外，作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌二線治療的研究AR/BC2和研究AR/BC3的數(shù)據(jù)顯示，未見來曲唑?qū)�CLcr有不良作用或?qū)е履I功能受損的證據(jù)。
因此，對于腎功能受損（CLcr≥10ml/min）患者無需調(diào)整劑量。重度腎功能受損（CLcr<10ml/min）患者的信息很少。
肝功能受損
一項(xiàng)涉及不同肝功能水平的研究中，有中度肝功能損害的志愿者的平均AUC比肝功能正常者高出37%，但仍在肝功能正常志愿者的范圍值之內(nèi)。一項(xiàng)對比8例肝硬化、嚴(yán)重肝功能不全的患者和8例健康志愿者單次應(yīng)用來曲唑后的藥代動力學(xué)的研究表明，前一組患者的AUC和T1/2分別升高95%和187%。因此，可以預(yù)期在有嚴(yán)重肝功能損害的乳腺癌患者中與沒有肝損害的患者相比，來曲唑的濃度將會升高。由于在每日接受5或10mg來曲唑的患者中沒有發(fā)現(xiàn)毒性增加，因此在有嚴(yán)重肝功能不良的患者中無須調(diào)整劑量。但是，應(yīng)對這些患者密切觀察。此外，在兩項(xiàng)涉及359例晚期乳腺癌患者的良好對照的研究中，在所研究的來曲唑濃度下未見腎功能受損（計(jì)算得出的肌酐清除率：20-50ml/min）或肝功能受損的影響。

貯藏：
30℃以下貯藏。避免兒童誤取。

藥品有效期：
60個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：
進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20130078

警告/警示語：
請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。運(yùn)動員慎用

說明書修訂日期：
2015-01-05