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商品名稱:愛爾蘭輝瑞西羅莫司片

批準文號:20903618H

功能主治:雷帕鳴（Rapamune）適用于接受腎移植的患者，預防器官排斥。建議雷帕鳴（Rapamune）與環(huán)孢素和皮質類固醇聯(lián)合使用。

用法用量:雷帕鳴®僅供對免疫抑制療法和處理腎移植患者有經(jīng)驗的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應在配備相應的實驗室和輔助的醫(yī)療設施及人員的機構內進行治療。負責維持治療的醫(yī)師應有患者隨訪所必備的完整資料。建議雷帕鳴®片劑與環(huán)孢素和皮質類固醇聯(lián)合使用。雷帕鳴®用于口服，每日1次，固定地與或不與食物同服。因為壓碎、咀嚼或切開后的片劑的生物利用度尚未確定，因此不推薦這樣的使用方法。應給不能服用片劑的患者處方口服溶液并指導使用方法。移植后應盡可能早地開始服用雷帕鳴®。建議雷帕鳴®的服用應在服用環(huán)孢素口服溶液(改進型)和/或環(huán)孢素膠囊(改進型)[環(huán)孢素微乳劑(改進型)]4小時后(見[藥物相互作用])。根據(jù)不穩(wěn)定的西羅莫司血藥濃度頻繁調整雷帕鳴®劑量有可能導致用藥過量或用藥不足，因為西羅莫司的半衰期較長。一旦雷帕鳴®的維持劑量被調整，患者至少應在新的維持劑量下堅持服用7-14天，然后再在血藥濃度監(jiān)測下進行進一步的劑量調整。在大部分患者中，劑量調整可以依據(jù)簡單比例計算：新的雷帕鳴®劑量=當前的劑量×(目標血藥濃度/當前血藥濃度)。當需要大幅度提高西羅莫司的谷濃度時，可考慮在新的維持劑量基礎上給予一劑負荷劑量：雷帕鳴®負荷劑量=3×(新的維持劑量-當前維持劑量)。雷帕鳴®的最大給予劑量不可超過40mg/日。如果估計雷帕鳴®一日的服用劑量由于額外的一劑負荷劑量而超過40mg，可將負荷劑量在兩天以上給予。服用負荷劑量后，西羅莫司的谷濃度至少應在3-4天后進行監(jiān)測。已證明2mg雷帕鳴®口服溶液與2mg雷帕鳴®片劑臨床等價，因此，可以等量互換。但是，更大劑量的雷帕鳴®口服溶液與更大劑量的片劑的臨床等價性尚不可知(見[藥代動力學])。為使雷帕鳴®的吸收差異降至最小，本藥應恒定地與食物或不與食物同服。西柚汁可減緩由CYP3A4介導的雷帕鳴®的代謝和潛在加強由P-糖蛋白(P-gp)介導的雷帕鳴®從小腸上皮細胞向腸腔的逆轉運，因而不可用于送服雷帕鳴®。低至中度免疫風險患者雷帕鳴®與環(huán)孢素合用：對于新腎移植受者，建議雷帕鳴(Rapamune)與環(huán)孢素和皮質類固醇聯(lián)合使用。首次應服用雷帕鳴®的負荷量，即維持量的3倍劑量。對腎移植患者的建議負荷量為6mg，維持量為2mg/天。為了使西羅莫司的血藥濃度維持在目標范圍之內，應監(jiān)測西羅莫司血藥濃度。雖然在臨床試驗中所用負荷量為15mg和維持量為5mg/天是安全有效的，但對于腎移植患者，2mg以上的劑量在療效上的益處尚不明確。每日服用雷帕鳴®口服溶液2mg的患者，其總體的安全性優(yōu)于每日服用雷帕鳴®口服溶液5mg的患者。血藥濃度監(jiān)測應建議監(jiān)測以下患者的西羅莫司的全血谷濃度：接受雷帕鳴®濃度控制的患者;兒童患者;肝功能損害的患者;同時服用CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)誘導劑和抑制劑的患者。血藥濃度監(jiān)測不應作為調整雷帕鳴®治療的唯一依據(jù)。應仔細觀察臨床體征/癥狀、組織活檢和實驗室參數(shù)。對于按1mg置換1mg的原則停服口服溶液而改服片劑的患者，建議監(jiān)測全血谷濃度1或2周，以保證全血谷濃度在推薦的目標范圍內。當與環(huán)孢素合用時，西羅莫司全血藥谷濃度應保持在一個目標濃度范圍之內(見[臨床試驗]和[藥代動力學])。在聯(lián)合服用環(huán)孢素的對照臨床試驗(試驗1和2)中，移植后12個月期間的西羅莫司的平均全血谷濃度(以色譜法測定值表示)，2mg/日組約為7.2ng/mL(3.6-11.2ng/mL[10%-90%區(qū)間])，5mg/日組約為13.6ng/mL(8.0-22.4ng/mL[10%-90%區(qū)間])。(所有報道的西羅莫司濃度為色譜法所測值或已經(jīng)轉換為色譜法所測值。)方法學上述推薦的西羅莫司24小時全血谷濃度范圍監(jiān)測基于色譜法。有數(shù)種方法已經(jīng)用于檢測西羅莫司的全血濃度。對于全血濃度，色譜法(HPLCUV或者LC/MS/MS)測得的數(shù)據(jù)比免疫法測得的數(shù)據(jù)平均約低20%。根據(jù)目前的臨床實踐，色譜法和免疫測定法都可用于檢測西羅莫司的全血濃度。由于測得的西羅莫司的全血濃度基于不同的使用方法，因此，這些不同的方法測得的濃度值不可互換(見[注意事項]–警告和一般注意事項和[藥代動力學])。應根據(jù)所使用的西羅莫司谷濃度測定方法來調整目標濃度范圍。關于不同測定方法的一篇討論登在ClinicalTherapeutics,Volume22,SupplementB,April2000。劑量調整低體重患者年齡在13歲及以上但體重不超過40kg的患者的起始劑量應根據(jù)體表面積調整至1mg/m2/日。負荷劑量應調整至3mg/m2。肝功能損害患者建議肝功能損害患者雷帕鳴®的維持劑量可減少約1/3至1/2。雷帕鳴®的負荷劑量不需要調整。對于肝功能損害患者，建議監(jiān)測西羅莫司的全血谷濃度。腎功能損害患者不需要調整雷帕鳴®的負荷劑量。不需要因為腎功能有損害而調整劑量。兒童用藥在13歲以下兒童患者中雷帕鳴®的安全性和療效尚未確定。已經(jīng)在13歲及以上低至中度免疫風險的兒童中進行了雷帕鳴®的安全性及有效性的研究。在這類13歲及以上兒童人群中使用雷帕鳴®已經(jīng)得到充分的、對照良好的成人服用雷帕鳴®口服溶液的臨床試驗支持。這些試驗中特別對兒童移植患者的藥代動力學數(shù)據(jù)進行了分析(見[藥代動力學])。老年患者用藥不需調整劑量。

通用名稱：
西羅莫司片

功能主治：
?雷帕鳴（Rapamune）適用于接受腎移植的患者，預防器官排斥。建議雷帕鳴（Rapamune）與環(huán)孢素和皮質類固醇聯(lián)合使用。

用法用量：
雷帕鳴®僅供對免疫抑制療法和處理腎移植患者有經(jīng)驗的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應在配備相應的實驗室和輔助的醫(yī)療設施及人員的機構內進行治療。負責維持治療的醫(yī)師應有患者隨訪所必備的完整資料。
建議雷帕鳴®片劑與環(huán)孢素和皮質類固醇聯(lián)合使用。
雷帕鳴®用于口服，每日1次，固定地與或不與食物同服。
因為壓碎、咀嚼或切開后的片劑的生物利用度尚未確定，因此不推薦這樣的使用方法。應給不能服用片劑的患者處方口服溶液并指導使用方法。
移植后應盡可能早地開始服用雷帕鳴®。建議雷帕鳴®的服用應在服用環(huán)孢素口服溶液(改進型)和/或環(huán)孢素膠囊(改進型)[環(huán)孢素微乳劑(改進型)]4小時后(見[藥物相互作用])。
根據(jù)不穩(wěn)定的西羅莫司血藥濃度頻繁調整雷帕鳴®劑量有可能導致用藥過量或用藥不足，因為西羅莫司的半衰期較長。一旦雷帕鳴®的維持劑量被調整，患者至少應在新的維持劑量下堅持服用7-14天，然后再在血藥濃度監(jiān)測下進行進一步的劑量調整。在大部分患者中，劑量調整可以依據(jù)簡單比例計算：新的雷帕鳴®劑量=當前的劑量×(目標血藥濃度/當前血藥濃度)。當需要大幅度提高西羅莫司的谷濃度時，可考慮在新的維持劑量基礎上給予一劑負荷劑量：雷帕鳴®負荷劑量=3×(新的維持劑量-當前維持劑量)。雷帕鳴®的最大給予劑量不可超過40mg/日。如果估計雷帕鳴®一日的服用劑量由于額外的一劑負荷劑量而超過40mg，可將負荷劑量在兩天以上給予。服用負荷劑量后，西羅莫司的谷濃度至少應在3-4天后進行監(jiān)測。
已證明2mg雷帕鳴®口服溶液與2mg雷帕鳴®片劑臨床等價，因此，可以等量互換。但是，更大劑量的雷帕鳴®口服溶液與更大劑量的片劑的臨床等價性尚不可知(見[藥代動力學])。
為使雷帕鳴®的吸收差異降至最小，本藥應恒定地與食物或不與食物同服。西柚汁可減緩由CYP3A4介導的雷帕鳴®的代謝和潛在加強由P-糖蛋白(P-gp)介導的雷帕鳴®從小腸上皮細胞向腸腔的逆轉運，因而不可用于送服雷帕鳴®。
低至中度免疫風險患者
雷帕鳴®與環(huán)孢素合用：對于新腎移植受者，建議雷帕鳴(Rapamune)與環(huán)孢素和皮質類固醇聯(lián)合使用。首次應服用雷帕鳴®的負荷量，即維持量的3倍劑量。對腎移植患者的建議負荷量為6mg，維持量為2mg/天。為了使西羅莫司的血藥濃度維持在目標范圍之內，應監(jiān)測西羅莫司血藥濃度。雖然在臨床試驗中所用負荷量為15mg和維持量為5mg/天是安全有效的，但對于腎移植患者，2mg以上的劑量在療效上的益處尚不明確。每日服用雷帕鳴®口服溶液2mg的患者，其總體的安全性優(yōu)于每日服用雷帕鳴®口服溶液5mg的患者。
血藥濃度監(jiān)測
應建議監(jiān)測以下患者的西羅莫司的全血谷濃度：
接受雷帕鳴®濃度控制的患者;
兒童患者;
肝功能損害的患者;
同時服用CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)誘導劑和抑制劑的患者。
血藥濃度監(jiān)測不應作為調整雷帕鳴®治療的唯一依據(jù)。應仔細觀察臨床體征/癥狀、組織活檢和實驗室參數(shù)。
對于按1mg置換1mg的原則停服口服溶液而改服片劑的患者，建議監(jiān)測全血谷濃度1或2周，以保證全血谷濃度在推薦的目標范圍內。
當與環(huán)孢素合用時，西羅莫司全血藥谷濃度應保持在一個目標濃度范圍之內(見[臨床試驗]和[藥代動力學])。
在聯(lián)合服用環(huán)孢素的對照臨床試驗(試驗1和2)中，移植后12個月期間的西羅莫司的平均全血谷濃度(以色譜法測定值表示)，2mg/日組約為7.2ng/mL(3.6-11.2ng/mL[10%-90%區(qū)間])，5mg/日組約為13.6ng/mL(8.0-22.4ng/mL[10%-90%區(qū)間])。(所有報道的西羅莫司濃度為色譜法所測值或已經(jīng)轉換為色譜法所測值。)
方法學
上述推薦的西羅莫司24小時全血谷濃度范圍監(jiān)測基于色譜法。有數(shù)種方法已經(jīng)用于檢測西羅莫司的全血濃度。對于全血濃度，色譜法(HPLCUV或者LC/MS/MS)測得的數(shù)據(jù)比免疫法測得的數(shù)據(jù)平均約低20%。根據(jù)目前的臨床實踐，色譜法和免疫測定法都可用于檢測西羅莫司的全血濃度。由于測得的西羅莫司的全血濃度基于不同的使用方法，因此，這些不同的方法測得的濃度值不可互換(見[注意事項]–警告和一般注意事項和[藥代動力學])。應根據(jù)所使用的西羅莫司谷濃度測定方法來調整目標濃度范圍。關于不同測定方法的一篇討論登在ClinicalTherapeutics,Volume22,SupplementB,April2000。
劑量調整
低體重患者
年齡在13歲及以上但體重不超過40kg的患者的起始劑量應根據(jù)體表面積調整至1mg/m2/日。負荷劑量應調整至3mg/m2。
肝功能損害患者
建議肝功能損害患者雷帕鳴®的維持劑量可減少約1/3至1/2。雷帕鳴®的負荷劑量不需要調整。對于肝功能損害患者，建議監(jiān)測西羅莫司的全血谷濃度。
腎功能損害患者
不需要調整雷帕鳴®的負荷劑量。不需要因為腎功能有損害而調整劑量。
兒童用藥
在13歲以下兒童患者中雷帕鳴®的安全性和療效尚未確定。
已經(jīng)在13歲及以上低至中度免疫風險的兒童中進行了雷帕鳴®的安全性及有效性的研究。在這類13歲及以上兒童人群中使用雷帕鳴®已經(jīng)得到充分的、對照良好的成人服用雷帕鳴®口服溶液的臨床試驗支持。這些試驗中特別對兒童移植患者的藥代動力學數(shù)據(jù)進行了分析(見[藥代動力學])。
老年患者用藥
不需調整劑量。

劑型：
片劑

不良反應：
以下列出的不良反應頻率包括同時服用雷帕鳴、環(huán)孢素和皮質類固醇患者報告的不良反應�？偟膩碚f，與服用雷帕鳴有關的不良事件是劑量/濃度依賴性的。
按CIOMS不良反應發(fā)生率的分類，對不良反應列表如下：
很常見：≥10%
常見：≥1%而<10%
少見：≥0.1%而<1%
罕見：≥0.01%而<0.1%
非常罕見：<0.01%
身體系統(tǒng)不良反應
全身系統(tǒng)
很常見：淋巴囊腫;外周性水腫;發(fā)熱;頭痛;疼痛;
常見：傷口愈合不良;水腫;真菌、病毒及細菌感染(如分支桿菌感染，包括肺結核、EB病毒、CMV和帶狀皰疹);單純性皰疹;敗血癥;
罕見：淋巴水腫;
心血管系統(tǒng)
很常見：高血壓;
常見：心動過速;靜脈血栓栓塞(包括肺栓塞、深部靜脈血栓);
少見：心包積液(包括在兒童和成人中出現(xiàn)的對血流動力學有顯著影響的積液);
消化系統(tǒng)
很常見：腹痛;腹瀉、便秘、惡心;
常見：口腔炎;腹水;
少見：胰腺炎;
血液/淋巴系統(tǒng)
很常見：特別是在較高劑量時：貧血;血小板減少癥
常見：白細胞減少癥;中性粒細胞減少癥;血栓形成性血小板減少性紫癜/溶血性尿毒綜合征;
少見：淋巴瘤/移植后淋巴組織增生性異常;全血細胞減少癥;
免疫系統(tǒng)
身體系統(tǒng)不良反應
罕見：與服用西羅莫司有關的一些超敏反應(包括過敏性/過敏樣反應、血管性水腫、過敏性脈管炎)(見[注意事項]-警告);
代謝/營養(yǎng)
很常見：高甘油三酯血癥(高脂血癥);高膽固醇血癥;低磷血癥;高血糖;低鉀血癥;乳酸脫氫酶升高;肌酐升高;
常見：肝功能檢查異常;谷草轉氨酶升高;谷丙轉氨酶升高;積液;
肌肉骨骼系統(tǒng)
很常見：關節(jié)痛;
常見：骨壞死;
呼吸系統(tǒng)(也可見于下文)
常見：鼻衄、胸腔積液、肺炎、非感染性肺炎;
少見：肺部出血;
罕見：肺泡蛋白沉積癥;
皮膚
很常見：痤瘡;
常見：皮疹;鱗狀細胞癌;基底細胞癌;
少見：黑色素瘤;
罕見：剝脫性皮炎(見[注意事項]);
泌尿生殖系統(tǒng)
很常見：尿路感染;
常見：腎盂腎炎;蛋白尿;
少見：腎病綜合征;
不良反應發(fā)生率未知：局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥
在腎移植人群的維持治療方案中，將鈣調磷酸酶抑制劑轉換為雷帕鳴®的安全性和療效尚未明確。一項正在進行的試驗研究，對腎移植維持治療方案中的鈣調磷酸酶抑制劑轉換為雷帕鳴®(目標血藥濃度為12-20ng/mL)的安全性和療效進行評估。停止入選基線腎小球濾過率小于40mL/min的患者(n=90)，在這類病人中，一些嚴重不良事件(包括肺炎、急性排斥、移植物失功和死亡)的發(fā)生率在雷帕鳴®治療組(n=60，腎移植術后中位數(shù)時間為36個月)較高。
西羅莫司與鈣調磷酸酶抑制劑聯(lián)合應用，有可能增加鈣調磷酸酶抑制劑誘發(fā)溶血性尿毒綜合征/血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管病(HUS/TTP/TMA)的風險。
在移植腎功能延遲恢復的患者中，雷帕鳴®可能會延遲腎功能的恢復。(見[注意事項]-腎功能)
間質性肺病
接受免疫抑制治療(包括雷帕鳴®)的患者有無明確感染原的間質性肺病發(fā)生，有些可能是致命的。
這類疾病包括非感染性肺炎、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)(發(fā)生頻率較低)和肺纖維化。在有些病例中，停用雷帕鳴®或減少劑量可以消除這種間質性肺病。隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患此病的風險也隨之升高(見[注意事項]-間質性肺病)。
潛伏性病毒感染
在接受免疫抑制劑(包括雷帕鳴)治療的患者中，觀察到與BK病毒相關的腎病和進行性多灶性腦白質病(PML)。這種感染可能與嚴重或致命的后果相關，包括腎移植的失敗(見[注意事項]-潛伏性病毒感染)。
肝毒性
有肝毒性的報道，包括西羅莫司谷濃度升高(即，超過治療濃度水平)導致的致命性肝壞死。
愈合不良
有移植手術后愈合不良的報道，包括筋膜開裂、切口疝和吻合部位(如傷口、血管、氣道、輸尿管、膽道等)破裂。
其它臨床經(jīng)驗
在接受雷帕鳴®治療的患者中還有發(fā)生精子缺乏的報道，大多數(shù)患者停用雷帕鳴®后會出現(xiàn)好轉。
在接受西羅莫司治療的患者中已有出現(xiàn)難辨梭菌小腸結腸炎的報道。

禁忌：
雷帕鳴®禁用于對西羅莫司、西羅莫司的衍生物或對本品中任何成份過敏的患者。

注意事項：
警告
增加感染機會和可能引發(fā)淋巴瘤
免疫抑制有可能增加對感染的易感性，并有可能增加發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤(尤其是皮膚癌)的機會。在試驗1和試驗2中，雷帕鳴®治療組的患者，淋巴瘤和淋巴組織增生的發(fā)生率為0.7-3.2%，而硫唑嘌呤和安慰劑對照組的發(fā)生率為0.6-0.8%。免疫系統(tǒng)過度抑制也會增加感染的易感性，包括機會性感染，如肺結核、致命性感染和敗血癥。雷帕鳴®僅供對免疫抑制療法和治療實體器官移植患者有經(jīng)驗的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應在配備有相應的實驗室和輔助醫(yī)療設施及人員的機構內進行治療。負責維持治療的醫(yī)師應有患者隨訪所必備的完整資料。
與服用西羅莫司相關的超敏反應包括過敏性/過敏樣反應、血管性水腫、剝脫性皮炎和過敏性血管炎(見[不良反應])。
雷帕鳴®作為免疫抑制劑用于肝移植或肺移植患者的安全性和有效性尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。
肝移植-死亡率增加、移植物失功及肝動脈血栓(HAT)
在一項對新肝移植患者進行的試驗中發(fā)現(xiàn)，西羅莫司與他克莫司聯(lián)合使用與死亡率增加和移植物失功相關(22%%聯(lián)合組對比9%單用他克莫司組)。這些患者中許多在死亡時或臨近死亡時有感染的跡象。在該試驗及另一項對新肝移植患者進行的試驗中，西羅莫司與環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合使用與HAT發(fā)生率升高相關(7%%聯(lián)合組對比2%單用他克莫司組)，大部份HAT發(fā)生于移植后30天內，并且大多導致了移植物失功或死亡。
在肝移植患者中進行了一個臨床試驗，將在移植后6-144個月的患者隨機分組為從鈣調磷酸酶抑制劑轉換為雷帕鳴®治療組和繼續(xù)使用鈣調磷酸酶抑制劑治療組，該試驗證明，與繼續(xù)使用鈣調磷酸酶抑制劑組相比，雖然該差異無統(tǒng)計學意義，但轉換為雷帕鳴®治療組患者死亡率增加。
肺移植-氣管吻合處開裂
新肺移植接受者接受包括西羅莫司在內的免疫抑制治療，有病例報道發(fā)生氣管吻合處開裂，大部分為致命性的。
不推薦雷帕鳴®與CYP3A4和/或P-gp的強效抑制劑(如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉霉素)或CYP3A4和/或P-gp的強效誘導劑(如：利福平和利福布丁)聯(lián)合使用(見[藥代動力學]-代謝和[藥物相互作用])。西羅莫司在腸壁和肝臟中由CYP3A4同功酶進行廣泛代謝。CYP3A4的抑制劑可減慢西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度上升。CYP3A4的誘導劑則加快西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度下降(見[藥物相互作用])。
一般注意事項
雷帕鳴®僅供口服給藥。
血管性水腫
服用雷帕鳴®與血管性水腫的形成有關。雷帕鳴®與其他已知能引起血管性水腫的藥物合用時，如血管緊張素轉換酶抑制劑，可能會增加血管性水腫形成的風險。
傷口愈合和積液
在接受雷帕鳴®治療的患者中有傷口愈合不良或延遲的報道，包括淋巴囊腫和傷口開裂。體外研究顯示，哺乳動物的雷帕霉素靶分子(mTOR)抑制劑，如西羅莫司，可抑制某些生長因子的產生，從而影響血管生成、成纖維細胞增生和血管通透性。淋巴囊腫(一種已知的腎移植手術并發(fā)癥)在接受雷帕鳴®治療的患者中更為常見，并與劑量相關。應注意手術操作以最大限度減少這一并發(fā)癥。醫(yī)學研究資料表明，體重指數(shù)(BMI)大于30Kg/m2的患者，發(fā)生傷口愈合不良的風險增高。
在接受雷帕鳴®治療的患者中還有積液的報道，包括外周水腫、淋巴水腫、胸腔積液和心包積液(包括在兒童和成人中出現(xiàn)的對血流動力學有顯著影響的積液)。
皮膚惡性腫瘤
免疫抑制有可能增加對感染的易感性，并有可能增加發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤(尤其是皮膚癌)的機會。因此，服用雷帕鳴®的患者應通過穿著防護衣和使用高保護系數(shù)的防曬霜來限制暴露于陽光和紫外線。
高脂血癥
在腎移植患者中的應用雷帕鳴®有可能引起需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高。因此，必須對患者監(jiān)測高脂血癥的發(fā)生。
在臨床試驗1和2中，使用雷帕鳴®組與使用硫唑嘌呤或安慰劑對照組相比，發(fā)生更多的需要治療的血清總膽固醇值和血清甘油三酯值增加(見[不良反應])。與安慰劑相比，使用雷帕鳴組的高膽固醇血癥(43-46%)和高甘油三酯血癥(45-57%)的發(fā)生率增加。
有臨床意義的高脂血癥在腎移植患者中有較高的發(fā)生率。因而在開始給予包括雷帕鳴®在內的免疫抑制治療前，對已患有高脂血癥的患者應仔細地權衡利弊。
所有服用雷帕鳴®的患者應該用實驗室檢查監(jiān)測高脂血癥的發(fā)生，一旦發(fā)生高脂血癥，應采取相應的干預治療，如飲食控制、鍛煉和降脂藥物(如全美膽固醇教育計劃指南所列)。
橫紋肌溶解癥
在臨床試驗中，雷帕鳴®和HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物共同服用，耐受良好。對于服用雷帕鳴®的患者，無論是否與環(huán)孢素合用，都應監(jiān)測血脂的升高，聯(lián)合服用HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物時，應監(jiān)測這些藥品說明書中所描述的橫紋肌溶解癥的可能發(fā)生以及其他不良反應的發(fā)生情況。
腎功能
由于長期聯(lián)合使用環(huán)孢素和雷帕鳴®與腎功能下降相關，故在使用期間，應密切監(jiān)測腎功能。與環(huán)孢素和安慰劑或環(huán)孢素和硫唑嘌呤對照組患者相比，環(huán)孢素和雷帕鳴®組患者的血清肌酐值較高，而腎小球濾過率較低(試驗1和2)。在這兩項試驗中，環(huán)孢素和雷帕鳴®組與對照組相比，腎功能下降的程度更大。因此，當聯(lián)合使用雷帕鳴®和環(huán)孢素時，應監(jiān)測腎功能。當聯(lián)合使用雷帕鳴®和他克莫司時，也應密切監(jiān)測患者的腎功能。在血清肌酐水平升高的患者中，應考慮對免疫抑制療法進行適當調整。包括停用雷帕鳴®和/或環(huán)孢素和/或他克莫司。在低至中度免疫風險患者中，只有當這種與環(huán)孢素聯(lián)合治療的利益大于風險時，才能考慮在移植后進行聯(lián)合治療4個月以上的個體患者中繼續(xù)這種治療。在使用已知對腎功能損害的藥物(如氨基糖苷類和兩性霉素B)時，應格外小心。
在移植腎功能延遲恢復的患者中，雷帕鳴®可能會延遲腎功能的恢復。
腎小球濾過率<40ml/min的患者中轉換為雷帕鳴®治療在一項評價腎移植術后6-120個月由鈣調磷酸酶抑制劑(CNI)轉換為雷帕鳴®作為維持治療的研究中(見[臨床試驗])，在雷帕鳴®治療組的分層研究中發(fā)現(xiàn)，腎小球濾過率<40ml/min的患者，嚴重不良事件發(fā)生率較高，包括肺炎、急性排斥反應、移植物失功和死亡。在腎移植維持治療的患者中從CNI轉換為雷帕鳴®的安全性和有效性尚未得到確證。
在新腎移植患者中，不使用鈣調磷酸酶抑制劑(CNI)的免疫抑制方案在新腎移植患者中，使用雷帕鳴®(不使用鈣調磷酸酶抑制劑)的安全性和有效性尚未得到確證。兩個多中心臨床研究顯示，接受雷帕鳴®、嗎替麥考酚酯(MMF)、皮質類固醇和IL-2受體拮抗劑治療的新腎移植患者與接受鈣調磷酸酶抑制劑、MMF、皮質類固醇和IL-2受體拮抗劑治療的患者相比較，急排的發(fā)生率明顯增高，死亡率的數(shù)值也較高。在使用雷帕鳴®而不使用鈣調磷酸酶抑制劑的新腎移植患者中，對腎功能較好的益處并未表現(xiàn)出來。另外應該注意的是在其中一個實驗中曾短期使用過達克珠單克隆抗體治療。
蛋白尿
建議定期檢測尿蛋白量。在一項評價腎移植后6-120個月由鈣調磷酸酶抑制劑(CNI)轉換為雷帕鳴®作為維持治療的患者療效的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，轉換后6-24個月，在患者中普遍觀察到尿蛋白量增加(與繼續(xù)使用CNI的患者相比較，蛋白尿發(fā)生率分別為23.6%和12.8%，見[不良反應]和[臨床試驗])。在轉換為雷帕鳴®治療的患者，如果轉換前就已出現(xiàn)較多蛋白尿(尿蛋白/肌酐≥0.27)，轉換后尿蛋白的排泄量也明顯增加。這項研究報道2%的患者出現(xiàn)新發(fā)的腎病綜合癥，而CNI治療組為0.4%。.而轉換為雷帕鳴®的患者中出現(xiàn)腎病范圍蛋白尿(定義為尿蛋白比肌酐>3.5)的比例為9.2%，CNI組為3.7%。在某些患者中，停用雷帕鳴®后尿蛋白排泄減少。在腎移植維持治療的患者中從CNI轉換為西羅莫司的安全性和有效性尚未得到確證。
間質性肺病
接受免疫抑制治療(包括雷帕鳴®)的患者有無明確感染原的間質性肺病發(fā)生，有些可能是致命的。
這類疾病包括非感染性肺炎、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)(發(fā)生頻率較低)和肺纖維化。在有些病例中，停用雷帕鳴®或減少劑量可以消除這種間質性肺病。隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患此病的風險也隨之升高(見[不良反應])。
潛伏性病毒感染
接受免疫抑制劑(包括雷帕鳴)治療的患者，機會性感染的風險增加，包括激活潛伏性病毒感染。
與BK病毒相關的腎病和JC病毒相關的進行性多灶性腦白質病(PML)就屬于上述感染。這種感染常常與較高的整體免疫抑制強度相關，并可能導致嚴重或致命后果，包括移植物失功。醫(yī)生應在腎功能不斷惡化或有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的免疫抑制患者中考慮鑒別診斷潛伏性病毒感染(見[不良反應]-潛伏性病毒感染)。
鈣調磷酸酶抑制劑誘發(fā)的溶血性尿毒綜合征/血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管病(HUS/TTP/TMA)
西羅莫司與鈣調磷酸酶抑制劑聯(lián)合應用，有可能增加鈣調磷酸酶抑制劑誘發(fā)HUS/TTP/TMA的風險。
聯(lián)合使用血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑
聯(lián)合服用西羅莫司和血管緊張素轉化酶抑制劑導致血管神經(jīng)性水腫型反應。
預防性抗微生物治療
在未接受預防性抗微生物治療的患者中，有卡氏肺囊蟲性肺炎病例的報道。因而應在移植后進行為期一年的預防卡氏肺囊蟲性肺炎的抗微生物治療。
建議在移植后進行3個月的巨細胞病毒(CMV)預防治療，尤其是對CMV疾病易感的患者。
西羅莫司血藥濃度監(jiān)測方法
推薦的西羅莫司24小時全血谷濃度范圍檢測基于色譜法。目前的臨床經(jīng)驗，色譜法和免疫測定法都可用于檢測西羅莫司的全血濃度。這些不同的方法測得的濃度值不可互換(見[用法用量]和[藥代動力學])。
西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp強效抑制和誘導劑藥物相互作用
不推薦雷帕鳴®與CYP3A4和/或P-gp的強效抑制劑(如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉霉素)或CYP3A4和/或P-gp的強效誘導劑(如：利福平和利福布丁)聯(lián)合使用見[藥物相互作用]。
避孕
在雷帕鳴®治療開始前、治療維持期間和治療停止后12周內，應采取有效的避孕措施。
高危患者中的使用
在高�；颊咧型Ｓ铆h(huán)孢素的安全性和療效未被充分研究，因此不推薦使用。此類患者包括：停用環(huán)孢素前發(fā)生Banff93III級急性排斥反應或血管性排斥反應的患者、依賴透析的患者、血清肌酐值>4.5mg/dL的患者、黑人患者、再次移植患者、多器官移植患者以及群體反應性抗體水平高的患者。
需告知患者的內容
應將完整的說明書提供給病人。應告知育齡婦女在妊娠期使用雷帕鳴®的潛在危險，以及在雷帕鳴®治療開始前、治療維持期間和停藥后12周內，應采取有效的避孕措施(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。
實驗室檢查
對于接受濃度監(jiān)測下服用雷帕鳴®的患者，應監(jiān)測西羅莫司的全血谷濃度。在下列患者中，必需密切監(jiān)測血液西羅莫司水平：藥物代謝改變的患者、年齡≥13歲而體重在40公斤以下的患者、肝功能損害患者、以及同時服用強效的CYP3A4的誘導劑和抑制劑的患者(見[藥物相互作用])。

成份：
本品的主要成份為西羅莫司。

性狀：
本品為三角形糖衣片，印有“Rapamune1mg”紅色字樣，除去包衣后顯類白色。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
妊娠
尚未在孕婦中進行雷帕鳴®的研究。在動物試驗中，西羅莫司對胚胎/胎兒的毒性，表現(xiàn)為死胎和胎兒體重減輕(同時伴有骨骼骨化延遲)。
在妊娠期間，只有雷帕鳴®的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險時才能使用本品。
有效避孕須知：見[注意事項]–一般注意事項，避孕妊娠分類C：在大鼠0.1mg/kg及以上各劑量組(按體表面積校正約為臨床劑量的0.2-0.5倍)，西羅莫司對胚胎和胎兒有毒性，表現(xiàn)為死胎和胎兒體重減輕(同時伴有骨骼骨化延遲)。但無畸胎出現(xiàn)。雷帕鳴®與環(huán)孢素聯(lián)合使用，鼠的胚胎/胎兒死亡率比單用雷帕鳴®高。給予雌兔毒性劑量的雷帕鳴®0.05mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的0.3-0.8倍)對胎兔的發(fā)育無影響。尚未在孕婦中進行充分且對照良好的臨床試驗。在雷帕鳴®治療開始前、治療期間和治療停止后12周內，應采取有效的避孕措施。在妊娠期間，只有在使用雷帕鳴®的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險時，才可以使用。
哺乳期用藥
西羅莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動力學和安全性的情況亦不明確。考慮到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對于哺乳期嬰兒潛在的不良反應，應根據(jù)此藥物對母親的重要性來決定終止哺乳還是終止用藥。

兒童用藥：
雷帕鳴®用于13歲以下兒童患者的安全性和療效尚未確定。如用于13歲以下兒童患者，建議監(jiān)測西羅莫司全血谷濃度。
已經(jīng)在13歲及以上低至中度免疫風險的兒童中進行了雷帕鳴®的安全性及有效性的研究。在這類13歲及以上兒童人群中使用雷帕鳴®已經(jīng)得到充分的、對照良好的成人服用雷帕鳴®口服溶液的臨床試驗支持。這些試驗中特別對兒童移植患者的藥代動力學數(shù)據(jù)進行了分析(見[藥代動力學])。

老年用藥：
在雷帕鳴®的臨床試驗中，未包括足夠數(shù)量的65歲及以上的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。西羅莫司全血谷濃度數(shù)據(jù)提示，對于老年腎移植患者，不需根據(jù)年齡來調整劑量。年輕患者和老年患者之間的響應差別沒有進行鑒定�？傮w來說，對于老年患者的劑量選擇應謹慎，考慮到老年人肝功能和心功能的減弱或者其他合并癥或合用其他藥物的發(fā)生頻率較高，通常從劑量范圍的低端開始治療。

藥物相互作用：
在雷帕鳴®的臨床試驗中，未包括足夠數(shù)量的65歲及以上的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。西羅莫司全血谷濃度數(shù)據(jù)提示，對于老年腎移植患者，不需根據(jù)年齡來調整劑量。年輕患者和老年患者之間的響應差別沒有進行鑒定�？傮w來說，對于老年患者的劑量選擇應謹慎，考慮到老年人肝功能和心功能的減弱或者其他合并癥或合用其他藥物的發(fā)生頻率較高，通常從劑量范圍的低端開始治療。已知西羅莫司是細胞色素P-450(CYP3A4)和P-糖蛋白(P-gp)的作用底物。CYP3A4和P-gp的誘導劑可降低西羅莫司的血藥濃度，而CYP3A4和P-gp的抑制劑可增加西羅莫司血藥濃度。
環(huán)孢素：
環(huán)孢素是CYP3A4和P-gp的作用底物和抑制劑。已證明其在和西羅莫司合用時，能增加西羅莫司的血藥濃度。聯(lián)合服用西羅莫司和環(huán)孢素時，應監(jiān)測橫紋肌溶解癥的發(fā)生情況�；�于環(huán)孢素膠囊(改進型)的影響，建議應在服用環(huán)孢素口服溶液(改進型)和/或環(huán)孢素膠囊(改進型)[環(huán)孢素微乳劑(改進型)]4小時后服用西羅莫司(見[用法用量])。
在一項單劑量藥物-藥物相互作用試驗中，24例健康志愿者同時或在服用新山地明軟膠囊(環(huán)孢素膠囊[改進型])300mg四小時后服用西羅莫司(雷帕鳴®片劑)10mg。與新山地明軟膠囊聯(lián)合服用時，西羅莫司的平均Cmax和AUC分別比單獨服用西羅莫司上升了512%和148%。但在服用新山地明軟膠囊(環(huán)孢素膠囊[改進型])4小時后服用，西羅莫司的Cmax和AUC比單獨服用西羅莫司均上升了33%。
在一項多劑量試驗(150例牛皮癬患者)中，西羅莫司按0.5，1.5和3.0mg/m2/日服用，同時服用山地明口服溶液(環(huán)孢素口服溶液)1.25mg/kg/日，與單獨服用西羅莫司相比，西羅莫司的平均谷濃度增加了67-86%。西羅莫司谷濃度的個體間差異(變異系數(shù)CV%)為39.7-68.7%。多劑量西羅莫司對服用山地明口服溶液(環(huán)孢素口服溶液)后的環(huán)孢素谷濃度無明顯影響，但CV%(85.9-165%)高于以往試驗所測數(shù)值。
細胞色素CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)的抑制劑和誘導劑
不推薦西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp的強效抑制劑(如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉霉素)或CYP3A4和/或P-gp的強效誘導劑(如：利福平和利福布丁)聯(lián)合使用(見[注意事項]-警告)。西羅莫司在腸壁和肝臟中被CYP3A4同功酶廣泛代謝，并且可被P-gp藥物流出泵從小腸上皮細胞逆轉運至腸腔。西羅莫司在小腸細胞和腸腔間的潛在循環(huán)使之可被CYP3A4不斷代謝。因此，西羅莫司的全身吸收和吸收后的消除可被作用于上述兩種蛋白的藥物所影響。
CYP3A4和P-gp抑制劑可減慢西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度上升;而CYP3A4和P-gp誘導劑則加快西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度下降。對于需要使用CYP3A4的強效抑制劑或強效誘導劑的患者，建議考慮改用對CYP3A4抑制或誘導作用較弱的藥物。
當雷帕鳴®與CYP3A4底物或者抑制劑和/或誘導劑合用時，需謹慎。可抑制CYP3A4而升高西羅莫司血藥濃度的物質還包括(但不限于)：
鈣通道阻滯劑：地爾硫卓、尼卡地平、維拉帕米。
抗真菌藥：克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑。
抗生素：克拉霉素、紅霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素。
胃腸道動力調節(jié)藥：西沙必利、甲氧氯普胺。
其它藥物：溴隱亭、西咪替丁、環(huán)孢素、達那唑(炔睪醇)、HIV-蛋白酶抑制劑(如利托那韋、茚地那韋)。
西柚汁
可誘導CYP3A4而降低西羅莫司的血藥濃度的物質還包括(但不限于)：
抗驚厥藥：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英。
抗生素：利福布丁、利福平、利福噴丁。
草藥制劑：圣約翰草[St.John’sWort](貫葉連翹，金絲桃素)。
西羅莫司與以下部分藥物同時服用時的藥代動力學相互作用討論如下。與以下藥物的相互作用進行了研究：
地爾硫卓：地爾硫卓是CYP3A4和P-gp的底物和抑制劑;如果與地爾硫卓合用，應監(jiān)測西羅莫司的濃度并在需要時調整劑量。18例健康志愿者同時口服西羅莫司口服溶液10mg和地爾硫卓120mg，西羅莫司的生物利用度明顯受影響。西羅莫司的Cmax，tmax和AUC分別增加1.4、1.3和1.6倍。西羅莫司不影響地爾硫卓或其衍生物(去乙酰地爾硫卓和去甲基地爾硫卓)的藥代動力學。
紅霉素：紅霉素是CYP3A4和P-gp的底物和抑制劑，應監(jiān)測西羅莫司的濃度并考慮對這兩種藥物適當減少劑量;不推薦西羅莫司片劑與紅霉素同時服用(見[注意事項]-警告)。24例健康志愿者同時口服西羅莫司口服溶液2mg，每日1次和紅霉素片劑(達穩(wěn)態(tài)濃度)800mg，每8小時1次，西羅莫司和紅霉素的生物利用度明顯受影響。西羅莫司的Cmax和AUC分別增加4.4和4.2倍，而tmax增加0.4小時。紅霉素的Cmax和AUC分別增加1.6和1.7倍，而tmax增加0.3小時。
酮康唑：酮康唑是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑;不推薦雷帕鳴®與酮康唑同時服用(見[注意事項]-警告)。服用雷帕鳴®口服溶液后，多劑量服用酮康唑顯著影響西羅莫司的吸收速率和程度，反映在西羅莫司的Cmax、tmax和AUC分別增長了4.3倍、38%和10.9倍。然而西羅莫司的終末半衰期無變化。單劑量西羅莫司不影響酮康唑12小時的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。
利福平：利福平是CYP3A4和P-gp的強效誘導劑;不推薦雷帕鳴®與利福平同時服用(見[注意事項]-警告)。給予14例健康志愿者多劑量服用利福平600mg/日，連續(xù)14日，接著單劑量服用西羅莫司口服溶液20mg，西羅莫司的口服劑量清除率大幅上升了5.5倍(范圍為2.8-10)，表明AUC和Cmax分別平均下降約82%和71%。對于需要服用利福平的患者，應考慮改用酶誘導作用較小的治療藥物。
維拉帕米：維拉帕米是CYP3A4和P-gp的底物和抑制劑;應監(jiān)測西羅莫司的濃度并考慮對這兩種藥物適當減少劑量。26例健康志愿者同時服用西羅莫司口服溶液2mg，每日1次，和維拉帕米180mg，每12小時1次(達穩(wěn)態(tài)濃度)，西羅莫司和維拉帕米的生物利用度明顯受影響。西羅莫司的Cmax和AUC分別增加2.3和2.2倍，而tmax無明顯變化。維拉帕米的藥理活性S-對映體的Cmax和AUC均增加1.5倍，而tmax減少1.2小時。
不需調整劑量即可同時服用的藥物
下列藥物在研究中未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的藥物間藥代動力學的相互作用。西羅莫司可與這些藥物同時服用，且無需調整劑量。
阿昔洛韋
阿托伐他汀
地高辛
格列本脲
硝苯地平
炔諾孕酮/炔雌醇(Lo/Ovral)
潑尼松龍
磺胺甲基異噁唑/甲氧芐氨嘧啶(復方新諾明)
其它藥物-食物的相互作用
服用雷帕鳴®片劑后，西羅莫司的生物利用度可因進食而受到影響。為盡可能地減少血藥濃度差異，雷帕鳴®應恒定地與或不與食物同服。
西柚汁可減緩由CYP3A4介導的雷帕鳴®的代謝和潛在加強由P-gp介導的雷帕鳴®從小腸上皮細胞向腸腔的逆轉運。這種果汁不可用于送服雷帕鳴®片劑。
藥物-草藥的相互作用
St.John’sWort(貫葉連翹)可誘導CYP3A4和P-gp。由于西羅莫司是細胞色素CYP3A4和P-gp的共同底物，因此，在接受雷帕鳴®治療的患者中使用St.John’sWort可導致西羅莫司的血藥濃度降低。
HMG-CoA還原酶抑制劑、貝特類藥物
聯(lián)合服用雷帕鳴®與HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物時，應監(jiān)測橫紋肌溶解癥的發(fā)生情況。
鈣調磷酸酶抑制劑
在聯(lián)合服用西羅莫司和鈣調磷酸酶抑制劑的患者中，有鈣調磷酸酶抑制劑誘發(fā)的溶血性尿毒綜合征/血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管病(HUS/TTP/TMA)的病例報道。
疫苗
免疫抑制劑可能影響疫苗接種的反應。因而在雷帕鳴®治療期間，疫苗的效應可能減小。應避免使用活疫苗;活疫苗包括(但不限于)麻疹、流行性腮腺炎、風疹、口服脊髓灰質炎、卡介苗、黃熱病、水痘和TY21a傷寒。
藥物-實驗室檢查相互作用
未進行西羅莫司與常用臨床實驗室檢查的相互作用方面的試驗。

藥理作用：
西羅莫司抑制由抗原和細胞因子（白介素IL-2、IL-4和IL-15）激發(fā)的T淋巴細胞的活化和增殖，它亦抑制抗體的產生。在細胞中，西羅莫司與免疫嗜素，即FK結合蛋白-12（FKBP-12）結合，生成FKBP-12免疫抑制復合物。此復合物與哺乳動物的西羅莫司BA分子（mTOR，一種關鍵的調節(jié)激酶）結合并抑制其活性，從而抑制細胞周期中G1期向S期的發(fā)展。