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商品名稱(chēng):豪森藥業(yè)瑞格列奈二甲雙胍片(I)

批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字4H8234021

功能主治:本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。適用于已經(jīng)使用格列奈類(lèi)和鹽酸二甲雙胍聯(lián)合治療的患者，或使用格列奈類(lèi)或鹽酸二甲雙胍單藥治療而血糖控制不佳的患者。本品不適用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒的治療，因?yàn)樗鼘?duì)這些情況并沒(méi)有效果。

用法用量:推薦劑量應(yīng)根據(jù)患者當(dāng)前的治療方案、療效以及耐受情況確定本品的個(gè)體化給藥方案。每日可給藥2~3次，每日最大劑量不應(yīng)超過(guò)8mg瑞格列奈/2000mg鹽酸二甲雙胍。每次的服用劑量不應(yīng)超過(guò)4mg瑞格列奈/1000mg鹽酸二甲雙胍。使用本品進(jìn)行聯(lián)合治療時(shí)，應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)患者情況制定個(gè)體化的起始劑量和維持劑量。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血糖以確定患者對(duì)本品的治療應(yīng)答反應(yīng)。通常在餐前15分鐘以內(nèi)服用本品，服藥時(shí)間也可掌握在餐前即刻至餐前30分鐘內(nèi)。患者若漏餐，則應(yīng)針對(duì)此餐相應(yīng)的減少一次服藥。鹽酸二甲雙胍單藥治療不能有效控制血糖的患者對(duì)于鹽酸二甲雙胍單藥治療不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果適合使用瑞格列奈二甲雙胍片治療，推薦本品的起始劑量為1mg瑞格列奈/500mg鹽酸二甲雙胍，每日兩次隨餐服用，根據(jù)血糖控制情況逐漸增加劑量，以降低瑞格列奈的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。格列奈類(lèi)單藥治療不能有效控制血糖的患者對(duì)于瑞格列奈單藥治療不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果適合使用瑞格列奈二甲雙胍片治療，推薦本品中鹽酸二甲雙胍的起始劑量為500mg，每日兩次，根據(jù)血糖控制情況逐漸增加劑量，以降低與鹽酸二甲雙胍有關(guān)的胃腸道副作用。目前正在同時(shí)服用瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的患者對(duì)于由瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍聯(lián)合治療轉(zhuǎn)換為本品的患者，起始劑量可與患者當(dāng)前聯(lián)合治療中的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的劑量相近（但不能超過(guò)當(dāng)前劑量）�？砂葱柙黾颖酒分撩咳兆畲髣┝恳赃_(dá)到血糖控制目標(biāo)。在既往使用其它口服降糖藥轉(zhuǎn)換為本品治療的患者中，尚未開(kāi)展本品的安全性和有效性研究。由于血糖控制有可能發(fā)生變化，應(yīng)謹(jǐn)慎實(shí)施任何治療變更，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。

通用名稱(chēng)：
瑞格列奈二甲雙胍片(I)

功能主治：
?本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。適用于已經(jīng)使用格列奈類(lèi)和鹽酸二甲雙胍聯(lián)合治療的患者，或使用格列奈類(lèi)或鹽酸二甲雙胍單藥治療而血糖控制不佳的患者。

本品不適用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒的治療，因?yàn)樗鼘?duì)這些情況并沒(méi)有效果。

用法用量：
推薦劑量

應(yīng)根據(jù)患者當(dāng)前的治療方案、療效以及耐受情況確定本品的個(gè)體化給藥方案。每日可給藥2~3次，每日最大劑量不應(yīng)超過(guò)8mg瑞格列奈/2000mg鹽酸二甲雙胍。每次的服用劑量不應(yīng)超過(guò)4mg瑞格列奈/1000mg鹽酸二甲雙胍。使用本品進(jìn)行聯(lián)合治療時(shí)，應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)患者情況制定個(gè)體化的起始劑量和維持劑量。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血糖以確定患者對(duì)本品的治療應(yīng)答反應(yīng)。

通常在餐前15分鐘以內(nèi)服用本品，服藥時(shí)間也可掌握在餐前即刻至餐前30分鐘內(nèi)。患者若漏餐，則應(yīng)針對(duì)此餐相應(yīng)的減少一次服藥。

鹽酸二甲雙胍單藥治療不能有效控制血糖的患者

對(duì)于鹽酸二甲雙胍單藥治療不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果適合使用瑞格列奈二甲雙胍片治療，推薦本品的起始劑量為1mg瑞格列奈/500mg鹽酸二甲雙胍，每日兩次隨餐服用，根據(jù)血糖控制情況逐漸增加劑量，以降低瑞格列奈的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

格列奈類(lèi)單藥治療不能有效控制血糖的患者

對(duì)于瑞格列奈單藥治療不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果適合使用瑞格列奈二甲雙胍片治療，推薦本品中鹽酸二甲雙胍的起始劑量為500mg，每日兩次，根據(jù)血糖控制情況逐漸增加劑量，以降低與鹽酸二甲雙胍有關(guān)的胃腸道副作用。

目前正在同時(shí)服用瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的患者

對(duì)于由瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍聯(lián)合治療轉(zhuǎn)換為本品的患者，起始劑量可與患者當(dāng)前聯(lián)合治療中的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的劑量相近（但不能超過(guò)當(dāng)前劑量）�？砂葱柙黾颖酒分撩咳兆畲髣┝恳赃_(dá)到血糖控制目標(biāo)。

在既往使用其它口服降糖藥轉(zhuǎn)換為本品治療的患者中，尚未開(kāi)展本品的安全性和有效性研究。由于血糖控制有可能發(fā)生變化，應(yīng)謹(jǐn)慎實(shí)施任何治療變更，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。

不良反應(yīng)：
據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：

常見(jiàn)不良反應(yīng)

瑞格列奈

在瑞格列奈的臨床試驗(yàn)中，導(dǎo)致患者中止瑞格列奈治療的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（>5%）是低血糖。

鹽酸二甲雙胍

在鹽酸二甲雙胍治療中，胃腸道反應(yīng)（如腹瀉、惡心、嘔吐）是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（>5%），在更高的鹽酸二甲雙胍劑量下發(fā)生更頻繁。

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)

因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在不同的條件下進(jìn)行的，因此，不能將一個(gè)藥物在臨床試驗(yàn)中所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率，與另一藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率也不一定能反映臨床實(shí)踐中的不良反應(yīng)發(fā)生率。

鹽酸二甲雙胍單藥治療不能有效控制血糖的患者

表1總結(jié)了在一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，單用鹽酸二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中加用瑞格列奈治療后，出現(xiàn)的最常見(jiàn)不良反應(yīng)。

意向治療人群
**沒(méi)有重度低血糖病例（需要他人幫助的低血糖）

瑞格列奈單藥治療試驗(yàn)中發(fā)生的心血管事件

在對(duì)瑞格列奈與磺脲類(lèi)藥物進(jìn)行比較的為期1年的多個(gè)臨床試驗(yàn)中，兩種治療的心絞痛發(fā)生率均為1.8%，瑞格列奈的胸痛發(fā)生率為1.8%，磺脲類(lèi)藥物為1.0%。其它選定的心血管事件（高血壓、心電圖異常、心肌梗死、心律失常和心悸）發(fā)生率≤1%，并且在瑞格列奈與對(duì)照藥物之間沒(méi)有差異。

在多個(gè)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，包括缺血在內(nèi)的嚴(yán)重心血管不良事件總體發(fā)生率方面，瑞格列奈（51/1228或4%）高于磺脲類(lèi)藥物（13/498或3%）。在多個(gè)為期1年的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，與其它口服降糖治療相比，如格列本脲和格列吡嗪，瑞格列奈治療并不伴有死亡率升高。

在7項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，包括了瑞格列奈與NPH-胰島素（中性精蛋白鋅胰島素）的聯(lián)合治療（n=431）、單用胰島素制劑（n=388）或其它聯(lián)合治療（磺脲類(lèi)+NPH-胰島素或瑞格列奈+鹽酸二甲雙胍）（n=120）。在接受瑞格列奈+NPH-胰島素治療的患者中，發(fā)生了6例（1.4%）心肌缺血的嚴(yán)重不良事件，這些事件來(lái)自2個(gè)試驗(yàn)，在另外一個(gè)試驗(yàn)的單用胰島素制劑的患者中，發(fā)生了1例（0.3%）此類(lèi)事件[見(jiàn)警告與注意事項(xiàng)]。

上市后用藥經(jīng)驗(yàn)

瑞格列奈

在瑞格列奈上市后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下述其它不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)來(lái)自數(shù)量不確定的人群的自愿報(bào)告，因此通常無(wú)法可靠地評(píng)估其發(fā)生頻率以及與藥物暴露之間的因果關(guān)系。

根據(jù)瑞格列奈的上市后經(jīng)驗(yàn)，有以下少見(jiàn)的不良事件：脫發(fā)、溶血性貧血、胰腺炎、史-約綜合征（Stevens-JohnsonSyndrome）和重度肝功能障礙，包括黃疸和肝炎。

禁忌：
本品在以下患者中禁用：
1型糖尿病患者，C-肽陰性糖尿病患者
腎功能損害（如血清肌酐≥1.5mg/dL[男性]或≥1.4mg/dL[女性]，或肌酐清除率異常）[見(jiàn)注意事項(xiàng)]
肝功能損害、急性酒精中毒、酒精依賴[見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)]
哺乳期婦女
急性或慢性代謝性酸中毒患者，包括糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應(yīng)使用胰島素治療[見(jiàn)注意事項(xiàng)]
合并使用吉非貝齊的患者[見(jiàn)注意事項(xiàng)、藥物相互作用和藥代動(dòng)力學(xué)]
已知對(duì)瑞格列奈、鹽酸二甲雙胍過(guò)敏的患者或?qū)Ρ酒分械娜魏钨x形劑過(guò)敏的患者

注意事項(xiàng)：
乳酸酸中毒：鹽酸二甲雙胍

乳酸酸中毒是罕見(jiàn)但非常嚴(yán)重的代謝并發(fā)癥，在使用本品治療期間，可能因二甲雙胍蓄積而發(fā)生乳酸酸中毒；當(dāng)這種并發(fā)癥出現(xiàn)時(shí)，大約有50%的致命性病例。乳酸酸中毒也可在多種病理生理?xiàng)l件下發(fā)生，包括糖尿病以及存在嚴(yán)重的組織灌注不足和低氧血癥時(shí)。乳酸酸中毒的特征表現(xiàn)為血中乳酸濃度升高（>5mmol/L）、血pH值下降、伴有陰離子間隙增加和乳酸鹽/丙酮酸鹽比值增大的電解質(zhì)紊亂。通常，當(dāng)血漿二甲雙胍濃度>5μg/mL時(shí)，乳酸酸中毒的原因與二甲雙胍有關(guān)。

據(jù)報(bào)道，在接受鹽酸二甲雙胍治療的患者中，乳酸酸中毒的發(fā)生率非常低（大約為0.03例/1,000患者-年暴露，致命性病例大約為0.015例/1,000患者-年暴露）。在鹽酸二甲雙胍的暴露超過(guò)20,000患者-年的臨床試驗(yàn)中，沒(méi)有報(bào)告乳酸酸中毒。所報(bào)告的病例主要發(fā)生于伴有嚴(yán)重腎功能損害的糖尿病患者中，包括固有腎病和腎臟灌注不足，且通常在具有多種內(nèi)/外科問(wèn)題并使用多種伴隨藥物的情況下。對(duì)于需要藥物治療的充血性心力衰竭患者，尤其是那些具有不穩(wěn)定的或急性充血性心力衰竭的患者，存在灌注不足和低氧血癥風(fēng)險(xiǎn)，這些患者發(fā)生乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)升高。發(fā)生乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)隨著患者腎功能損害的程度以及年齡增大而增加。因此，在服用本品的患者中，通過(guò)常規(guī)監(jiān)測(cè)腎功能，以及使用最低的本品有效劑量，可顯著降低乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。尤其是在老年患者的治療中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能。在80歲（含）以上的患者中，不應(yīng)使用本品治療，除非肌酐清除率測(cè)定顯示腎功能沒(méi)有下降，因?yàn)檫@些患者更易發(fā)生乳酸酸中毒。此外，當(dāng)出現(xiàn)任何與低氧血癥、脫水和敗血癥有關(guān)的癥狀時(shí)應(yīng)立即停止服用本品。由于肝功能損害可顯著限制清除乳酸的能力，本品應(yīng)避免在具有臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)的肝病患者使用。服用本品的患者應(yīng)避免急性或慢性過(guò)量酒精的攝入，因?yàn)榫凭珪?huì)增強(qiáng)鹽酸二甲雙胍對(duì)乳酸鹽的代謝作用。此外，在進(jìn)行血管內(nèi)注射造影劑的放射學(xué)檢查前，以及在任何外科手術(shù)前，應(yīng)臨時(shí)停用本品[見(jiàn)警告與注意事項(xiàng)]。

乳酸酸中毒的發(fā)生常常難以覺(jué)察，起初僅伴有一些非特異性癥狀，如乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡和非特異性的腹部不適。更嚴(yán)重的酸中毒可能還伴有體溫下降、低血壓和頑固性的心動(dòng)過(guò)緩�；颊咭约搬t(yī)生充分意識(shí)到出現(xiàn)這些癥狀的可能的重要意義，應(yīng)告知患者在出現(xiàn)這類(lèi)癥狀時(shí)立即通知醫(yī)生，并停止使用本品，血清電解質(zhì)、酮、血糖，特別是血pH值、乳酸鹽濃度甚至血液中二甲雙胍的濃度都具有重要的參考價(jià)值（參見(jiàn)警告與注意事項(xiàng)）。一旦患者已穩(wěn)定使用某一劑量水平的本品，如出現(xiàn)胃腸道癥狀（常見(jiàn)于初始治療），則可能與藥物無(wú)關(guān)。此后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是因乳酸酸中毒所致或其它嚴(yán)重疾病所致。

在服用本品的患者中，如果空腹靜脈血漿乳酸濃度超過(guò)正常范圍上限但低于5mmol/L，并不意味著可能會(huì)發(fā)生乳酸酸中毒，這種情形可用其他機(jī)制進(jìn)行解釋?zhuān)�例如未能很好控制糖尿病或肥胖、劇烈運(yùn)動(dòng)或樣品處理中的技術(shù)問(wèn)題[見(jiàn)警告與注意事項(xiàng)]。

在所有伴有代謝性酸中毒的患者中，如果沒(méi)有酮癥酸中毒的證據(jù)（酮尿癥和酮血癥），應(yīng)懷疑乳酸酸中毒。

乳酸酸中毒是一種醫(yī)療急癥，患者必須在醫(yī)院內(nèi)接受治療。如果正在服用本品的患者發(fā)生了乳酸酸中毒，應(yīng)立即停用本品，并迅速采取常規(guī)支持療法。因?yàn)槎�甲雙胍可被透析清除（在血液動(dòng)力學(xué)良好狀態(tài)時(shí)，其清除率可高達(dá)170mL/分），推薦進(jìn)行快速血液透析，以糾正酸中毒，并清除蓄積的二甲雙胍。這種處理方法可迅速改善癥狀并恢復(fù)病情[見(jiàn)禁忌]。

腎功能評(píng)估

二甲雙胍可經(jīng)腎臟大量排泄，隨著腎功能損害程度的加重，二甲雙胍蓄積和乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。因此，腎功能損害患者禁用本品治療[見(jiàn)注意事項(xiàng)、禁忌]。

在開(kāi)始本品治療前應(yīng)評(píng)估腎功能，此后至少每年評(píng)估一次，腎功能被證實(shí)為正常才能使用本品。對(duì)預(yù)期發(fā)生腎功能損害的患者，應(yīng)增加腎功能評(píng)估的頻率；如果出現(xiàn)腎功能損害證據(jù)，應(yīng)停用本品[見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)]。

使用血管內(nèi)碘造影劑的放射性研究

放射診斷檢查中使用含碘造影劑（血管內(nèi)給藥）可導(dǎo)致腎功能衰竭。這可能引起二甲雙胍的蓄積并且可能發(fā)生乳酸酸中毒。因此，根據(jù)腎功能的情況，必須在檢查前48小時(shí)或在檢查時(shí)停用本品，并且在檢查后48小時(shí)，經(jīng)重新評(píng)估腎功能結(jié)果正常后才可以重新使用。

外科手術(shù)

在擇期外科干預(yù)前48小時(shí)必須停用本品，而且直到48小時(shí)后重新評(píng)估腎功能結(jié)果正常后才可以重新使用。

肝功能損害

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)肝功能損害與一些乳酸酸中毒的案例有關(guān)。所以肝功能損害的患者一般應(yīng)避免使用本品。

酒精攝入

酒精可增強(qiáng)二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的影響。應(yīng)告誡患者服用本品時(shí)避免過(guò)量飲酒。

與NPH-胰島素聯(lián)用

瑞格列奈

瑞格列奈不適用于與NPH-胰島素聯(lián)用。

在7項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，瑞格列奈與NPH-胰島素聯(lián)合治療發(fā)生了6例（1.4%）心肌缺血的嚴(yán)重不良事件，單用胰島素的患者出現(xiàn)1例（0.3%）此類(lèi)事件[見(jiàn)不良反應(yīng)]。

藥物相互作用

瑞格列奈部分經(jīng)CYP2C8和CYP3A4代謝，且可能是主動(dòng)肝攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體（有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1）的底物。因此，能夠抑制CYP2C8、CYP3A4或OATP1B1的藥物（例如環(huán)孢霉素）可能會(huì)導(dǎo)致瑞格列奈的血漿濃度增加，可能需要減少瑞格列奈的給藥劑量[見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)]。

吉非貝齊可顯著增加瑞格列奈的暴露量，因此患者不應(yīng)在服用本品的同時(shí)服用吉非貝齊[見(jiàn)禁忌和藥代動(dòng)力學(xué)]。

低血糖

大多數(shù)的降糖藥物（包括瑞格列奈）都會(huì)引起低血糖。對(duì)于既往未接受過(guò)格列奈類(lèi)藥物治療的患者，應(yīng)使用含有瑞格列奈最低劑量的本品作為初始治療，以降低患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。老年、虛弱或營(yíng)養(yǎng)不良患者，以及腎上腺或垂體功能不全或酒精中毒者對(duì)低血糖易感。在老年患者以及正在服用b腎上腺素受體阻滯劑的患者中出現(xiàn)的低血糖可能難以識(shí)別[見(jiàn)不良反應(yīng)]。

維生素Β12水平

在為期29周的鹽酸二甲雙胍對(duì)照臨床試驗(yàn)中，在約7%的患者中觀察到之前正常的血清中維生素Β12濃度降低到正常水平以下，但沒(méi)有臨床表現(xiàn)。這樣的降低可能是由于維生素Β12內(nèi)因子復(fù)合物對(duì)B12吸收的干擾作用引起的，這很少引起貧血，并且在停用鹽酸二甲雙胍或補(bǔ)充維生素Β12后可快速逆轉(zhuǎn)。在接受本品治療的患者中，建議每年監(jiān)測(cè)血液學(xué)指標(biāo)，如果發(fā)生任何明顯異常，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)臋z查及處理。

一些個(gè)體（缺乏維生素B12或鈣攝入不足或吸收不良者）易發(fā)生維生素Β12水平降低。對(duì)于這些患者建議每隔2~3年做常規(guī)的血清維生素B12檢測(cè)。

血糖控制不佳

當(dāng)接受任何穩(wěn)定的糖尿病治療方案的患者發(fā)生應(yīng)激情況時(shí)，如發(fā)熱、創(chuàng)傷、感染或手術(shù)，可能出現(xiàn)暫時(shí)的血糖控制不佳。在這種情況下可能需要停用本品并暫時(shí)改用胰島素治療。當(dāng)急性發(fā)作治愈后，可重新開(kāi)始使用本品治療。

合并使用影響腎功能或影響二甲雙胍消除的藥物

下列合并用藥應(yīng)謹(jǐn)慎使用：可影響腎功能、或可導(dǎo)致嚴(yán)重血液動(dòng)力學(xué)改變、或可妨礙二甲雙胍消除的藥物，如經(jīng)腎小管分泌消除的陽(yáng)離子藥物[見(jiàn)藥物相互作用]。

缺氧狀態(tài)

任何原因的心血管性虛脫（休克），包括急性充血性心力衰竭，急性心肌梗死及其他以血氧不足為特征的情況與乳酸酸中毒有關(guān)，而且可能還會(huì)引起腎前性氮質(zhì)血癥。當(dāng)接受本品治療的患者發(fā)生這些事件時(shí)，應(yīng)立即停藥。

已控制的2型糖尿病患者的臨床狀態(tài)發(fā)生改變

對(duì)于既往接受本品治療控制良好的2型糖尿病患者，如果發(fā)生了實(shí)驗(yàn)室檢查異�；蚺R床疾病（尤其是不明確的和難以確診的疾�。�，應(yīng)立即對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，以確定是否存在酮癥酸中毒或乳酸酸中毒的證據(jù)。評(píng)估內(nèi)容應(yīng)包括血清電解質(zhì)和酮體、血糖，如果具有相應(yīng)指征，還可包括血pH值、乳酸鹽、丙酮酸鹽和二甲雙胍濃度的檢測(cè)。如果發(fā)生任何類(lèi)型的酸中毒，必須立即停止服用本品，并開(kāi)始實(shí)施適當(dāng)?shù)募m正措施。

大血管病變

對(duì)于本品或任何其它口服抗糖尿病藥物，沒(méi)有臨床試驗(yàn)證明其可降低大血管病變風(fēng)險(xiǎn)。

醫(yī)生指導(dǎo)

應(yīng)告知患者使用本品的潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益，并告知他們可選擇其它的治療方案。還應(yīng)該告知他們下列事項(xiàng)的重要性：堅(jiān)持飲食控制、有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)，定期檢查血糖、HbA1c、腎功能和血液學(xué)指標(biāo)。應(yīng)向患者及其家庭成員解釋下列問(wèn)題：低血糖的風(fēng)險(xiǎn)、癥狀和治療，易造成低血糖發(fā)生的情況，其它降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用。在應(yīng)激階段，如發(fā)熱、創(chuàng)傷、感染或手術(shù)，因?yàn)檠�糖控制不佳，藥物需要量可能�?huì)發(fā)生變化。應(yīng)告知患者立即尋求醫(yī)療指導(dǎo)。

應(yīng)向患者解釋在注意事項(xiàng)中所指出的乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)、癥狀，以及易發(fā)生乳酸酸中毒的情況。應(yīng)告知患者，如果發(fā)生了無(wú)法解釋的過(guò)度換氣、肌肉疼痛、全身乏力、異常嗜睡或其它非特異性癥狀，應(yīng)立即停用本品，并立即通知患者的醫(yī)生。一旦患者穩(wěn)定在任意劑量水平，如發(fā)生胃腸道癥狀（常見(jiàn)于鹽酸二甲雙胍初始治療），則不太可能與藥物相關(guān)。后來(lái)發(fā)生的胃腸道癥狀可能是因乳酸酸中毒所致或其它嚴(yán)重疾病所致。

應(yīng)告知患者在就餐時(shí)服用本品。通常應(yīng)在餐前15分鐘內(nèi)服用，但是服藥時(shí)間范圍可從餐前即刻至餐前30分鐘。應(yīng)告知患者，如果錯(cuò)過(guò)一餐，不要服用該餐所對(duì)應(yīng)的藥物。

應(yīng)告誡患者，在服用本品時(shí)不要飲酒過(guò)量，無(wú)論是短期或是長(zhǎng)期飲用。

實(shí)驗(yàn)室檢查

在治療開(kāi)始時(shí)應(yīng)檢查血液學(xué)指標(biāo)（如血紅蛋白/紅細(xì)胞比容和紅細(xì)胞）和腎功能（血清肌酐），并定期監(jiān)測(cè)，至少每年一次。如果發(fā)現(xiàn)巨幼細(xì)胞性貧血，應(yīng)排除維生素B12缺乏。

成份：
本品為復(fù)方制劑，其組份為瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍。

藥物相互作用：
陽(yáng)離子藥物

理論上，經(jīng)過(guò)腎小管分泌消除的陽(yáng)離子藥物（例如阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯蝶啶、甲氧芐氨嘧啶和萬(wàn)古霉素）可能會(huì)與二甲雙胍競(jìng)爭(zhēng)共用的腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，因此可能會(huì)發(fā)生相互作用。建議對(duì)正在服用經(jīng)近端腎小管分泌系統(tǒng)排泄的陽(yáng)離子藥物的患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，并調(diào)整本品和/或干擾藥物的劑量[見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)]。

CYP2C8和CYP3A4抑制劑/誘導(dǎo)劑

瑞格列奈主要通過(guò)CYP2C8代謝，但也通過(guò)CYP3A4代謝。CYP2C8抑制劑（吉非貝齊、甲氧芐氨嘧啶、地拉羅司）、CYP3A4抑制劑（伊曲康唑、酮康唑）或CYP2C8/3A4誘導(dǎo)劑（利福平）可能會(huì)改變?nèi)鸶窳心蔚乃幋鷦?dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。在健康受試者中進(jìn)行的一項(xiàng)評(píng)價(jià)吉非貝齊和瑞格列奈聯(lián)合用藥的體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，瑞格列奈的血藥濃度顯著升高。不推薦患者同時(shí)服用本品和吉非貝齊[見(jiàn)注意事項(xiàng)和藥代動(dòng)力學(xué)]。

在同時(shí)服用吉非貝齊和伊曲康唑的患者中，瑞格列奈的暴露量增加到20倍以上[見(jiàn)禁忌和藥代動(dòng)力學(xué)]。

藥理作用：
尚未進(jìn)行本復(fù)方的非臨床安全性研究。

瑞格列奈

遺傳毒性：瑞格列奈Ames試驗(yàn)、V79(HGPRT)體外正向細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)、人體淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠肝細(xì)胞程序外性DNA合成試驗(yàn)、小鼠和大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均呈陰性。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠分別給予瑞格列奈300和80mg/kg/日（以mg/m2計(jì)，是臨床暴露量的40倍以上），未見(jiàn)對(duì)生育力的不良影響。

致癌性：小鼠104周的致癌性試驗(yàn)中，瑞格列奈最高劑量500mg/kg/日（以mg/m2計(jì)，是臨床暴露量的125倍），未發(fā)現(xiàn)對(duì)小鼠致癌的證據(jù)。大鼠104周的致癌性試驗(yàn)中，瑞格列奈最高劑量120mg/kg/日，雄性大鼠的甲狀腺和肝臟良性腺瘤的發(fā)生率升高。在30和60mg/kg/日給藥組（以mg/m2計(jì)，分別超過(guò)臨床暴露量的15和30倍），未發(fā)現(xiàn)雄性大鼠甲狀腺和肝臟腫瘤發(fā)生率升高。

二甲雙胍

遺傳毒性：二甲雙胍Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)均呈陰性。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠給予二甲雙胍600mg/kg/日，生育力未見(jiàn)影響，此劑量按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類(lèi)推薦每日最大用量的3倍。致癌性：大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周，按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類(lèi)所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見(jiàn)良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。

臨床試驗(yàn)：
據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：

在一項(xiàng)雙盲臨床試驗(yàn)中，83例鹽酸二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者隨機(jī)接受了下列治療：聯(lián)合瑞格列奈治療、瑞格列奈單藥治療，繼續(xù)接受鹽酸二甲雙胍單藥治療。在最初4~8周中，瑞格列奈的劑量逐步遞增，隨后是為期3個(gè)月的劑量維持階段。與另外兩個(gè)單藥治療組相比，在鹽酸二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合瑞格列奈治療使HbA1c和空腹血糖顯著改善，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。在該試驗(yàn)中，鹽酸二甲雙胍的劑量保持恒定；與瑞格列奈單藥治療組相比，在鹽酸二甲雙胍基礎(chǔ)上加用瑞格列奈的聯(lián)合治療組中，聯(lián)合較低日劑量的瑞格列奈就能使HbA1c和空腹血糖有更大幅度的下降（就瑞格列奈而言，可節(jié)省劑量）。然而，與瑞格列奈單藥治療組相比，在鹽酸二甲雙胍基礎(chǔ)上加用瑞格列奈的聯(lián)合治療組中，低血糖發(fā)生率增高[見(jiàn)不良反應(yīng)]。兩個(gè)瑞格列奈治療組均有體重增加，而鹽酸二甲雙胍單藥治療組體重下降。