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商品名稱:諾威

批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字69000201H

功能主治:1、預(yù)防重度致吐化療引起的急性惡心、嘔吐；2、預(yù)防中度致吐化療引起的惡心、嘔吐；

用法用量:推薦劑量為，化療前約30分鐘，單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊0.25mg，注射時(shí)間為30秒以上。

通用名稱：
鹽酸帕洛諾司瓊注射液

功能主治：
?1、預(yù)防重度致吐化療引起的急性惡心、嘔吐；
2、預(yù)防中度致吐化療引起的惡心、嘔吐；

用法用量：
推薦劑量為，化療前約30分鐘，單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊0.25mg，注射時(shí)間為30秒以上。

不良反應(yīng)：
據(jù)國(guó)外臨床研究報(bào)道：有1374名成人患者參加了帕洛諾司瓊預(yù)防由中度或高度致吐化療引起的惡心、嘔吐的臨床研究。結(jié)果表明，帕洛諾司瓊引起不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與昂丹司瓊或多拉司瓊相似。發(fā)生率表≥2%的臨床不良反應(yīng)列表如下：
表1預(yù)防化療誘發(fā)惡心和嘔吐研究中各治療組發(fā)生率≥2%的不良反應(yīng)

在其他研究中，單劑量用帕洛諾司瓊0.75mg（推薦劑量的三倍），兩名患者產(chǎn)生嚴(yán)重的便秘。一例為在抑制術(shù)后惡心、嘔吐研究中，患者口服10μg/kg帕洛諾司瓊；另一例為一名健康志愿者在藥動(dòng)學(xué)研究中，靜脈注射0.75mg帕洛諾司瓊。
臨床研究過程中，化療的成年患者給予帕洛諾司瓊時(shí)出現(xiàn)一些發(fā)生率較低的不良反應(yīng)，被認(rèn)為是與治療相關(guān)性的或因果關(guān)系不明的，這些不良反應(yīng)包括：
心血管系統(tǒng)：
發(fā)生率1％：間歇性的心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、低血壓；發(fā)生率<1%：高血壓、心肌缺血、期外收縮、竇性心動(dòng)過速、竇性心律失常、室上性期外收縮、QT間期延長(zhǎng)。多數(shù)病例與帕洛諾司瓊的關(guān)系不明確。
皮膚：
發(fā)生率<1%：過敏性皮炎、出疹。
聽力和視力：
發(fā)生率<1%：運(yùn)動(dòng)病、耳鳴、眼刺激和弱視。
胃腸系統(tǒng)：
發(fā)生率1％：腹瀉；發(fā)生率<1%：消化不良、腹痛、口干、呃逆和（胃腸）脹氣。
全身：
發(fā)生率1％：體弱；發(fā)生率<1%：疲勞、發(fā)熱、潮熱和流感樣癥狀。
肝臟：
發(fā)生率<1%：一過性、無癥狀的AST和/或ALT、膽紅素升高。主要發(fā)生于高催吐化療的患者。
代謝：
發(fā)生率1％：高鉀血癥；發(fā)生率<1%：電解質(zhì)紊亂、高血糖、代謝性酸中毒、尿糖、食欲減退和厭食。
骨骼肌肉系統(tǒng)：
發(fā)生率<1%：關(guān)節(jié)痛。
神經(jīng)系統(tǒng)：
發(fā)生率1％：頭暈；發(fā)生率<1%：困倦，失眠，情緒亢進(jìn)，感覺異常。
精神系統(tǒng)：
發(fā)生率1％：焦慮；發(fā)生率<1%：欣快感。
泌尿系統(tǒng)：
發(fā)生率<1%：尿潴留。
血管系統(tǒng)：
發(fā)生率<1%：靜脈變色、靜脈擴(kuò)張。

禁忌：
禁用于已知對(duì)該藥物或藥物中任何組份過敏的患者。

注意事項(xiàng)：
過敏反應(yīng)可能發(fā)生于對(duì)其它選擇性5-HT3受體拮抗劑過敏者。
在國(guó)外臨床試驗(yàn)所研究的劑量水平下，帕洛諾司瓊未觀察到引起有臨床意義的QTc間期延長(zhǎng)。在221例健康成年男性和女性志愿者中進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、平行、安慰劑對(duì)照和陽性對(duì)照（莫西沙星）的完整的QT/QTc研究中，評(píng)估了帕洛諾司瓊對(duì)QTc間期的影響。結(jié)果顯示在0.25mg、0.75mg、2.25mg劑量下均未觀察到對(duì)QTc間期以及其他ECG的影響，也未觀察到對(duì)心率、房室傳導(dǎo)和心臟復(fù)極化有臨床意義的改變。但是基于其它5-HT3受體拮抗劑使用信息，對(duì)于伴隨使用延長(zhǎng)QT間期藥物，以及有或可能發(fā)展為QT間期延長(zhǎng)的病人，應(yīng)謹(jǐn)慎使用帕洛諾司瓊。這些患者包括：低鉀血癥或低鎂血癥者、服用利尿藥而導(dǎo)致電解質(zhì)異常者、先天性QT綜合癥患者、服用抗心律失常或其它藥物可導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的患者，和給予累計(jì)高劑量蒽環(huán)類藥物治療者。
鹽酸帕洛諾司瓊注射液不能跟其他藥物混合，故使用帕洛諾司瓊注射液前、后均需應(yīng)用生理鹽水沖洗輸注管路。

成份：
（3aS）-2-[(3S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基]-2,3,3a,4,5,6-六氫-1-氧代-1H-苯胼[de]異喹啉鹽酸鹽。

性狀：
本品為無色的澄明液體。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
尚未在妊娠期婦女中進(jìn)行充分的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，也沒有妊娠期或分娩期婦女使用過帕洛諾司瓊，因此對(duì)其對(duì)母親及胎兒的影響并不清楚，故懷孕期間應(yīng)慎用本品。
帕洛諾司瓊是否通過乳汁分泌尚不明確。鑒于多數(shù)藥物經(jīng)人體乳汁排泄，對(duì)乳兒有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，且在大鼠致癌作用研究發(fā)現(xiàn)有潛在致癌作用。因此，應(yīng)充分考慮使用藥物的必要性之后，來決定是否停止哺乳或停止用藥。

兒童用藥：
18歲以下的患者使用本品的安全性和有效性尚未經(jīng)研究確定。

老年用藥：
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：帕洛諾司瓊在1374名成年癌癥患者的臨床研究中，其中316（23％）例≥65歲，71（5％）例≥75歲。除某些老年個(gè)體較為敏感外，帕洛諾司瓊用于老年患者與年輕患者在安全性和有效性方面無差別。因此，老年患者用帕洛諾司瓊無需調(diào)整劑量和特殊監(jiān)護(hù)。

藥物相互作用：
帕洛諾司瓊的體內(nèi)消除途徑包括經(jīng)腎分泌及多種CYP酶參與的。體外進(jìn)一步研究表明，帕洛諾司瓊既不是對(duì)CYP1A2、CYP2A6,、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5(CYP2C19未研究)的抑制劑，也不誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2D6或CYP3A4/5的活性。因此，與帕洛諾司瓊發(fā)生明顯的臨床藥物相互作用可能性很低。
健康志愿者同時(shí)靜脈注射0.25mg帕洛諾司瓊和20mg地塞米松后，沒有出現(xiàn)兩種藥物間藥代動(dòng)力學(xué)上的相互作用。另一項(xiàng)在健康志愿者上進(jìn)行的藥物相互作用的臨床試驗(yàn)表明，第一日靜脈注射0.25mg帕洛諾司瓊，同時(shí)連續(xù)三天口服（125mg/80mg/80mg）阿瑞匹坦，對(duì)帕洛諾司瓊藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著改變（AUC：沒有改變，Cmax：升高15%）。
健康志愿者單劑量靜脈給予0.75mg的帕洛諾司瓊，穩(wěn)定期口服胃復(fù)安（每天四次，每次10mg）的研究中未發(fā)現(xiàn)明顯的藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響。
臨床研究表明，帕洛諾司瓊能安全地與皮質(zhì)類固醇類、鎮(zhèn)痛藥、止吐藥、解痙藥和抗膽堿能藥物一起使用。
鼠腫瘤模型研究表明，帕洛諾司瓊不會(huì)抑制所研究的五種化療藥物（順鉑、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、阿霉素和絲裂霉素C）的抗癌活性。

藥理作用：
藥理作用
帕洛諾司瓊為親合力較強(qiáng)的5-HT3受體選擇性拮抗劑，對(duì)其他受體無親和力或親和力較低。5-HT3受體位于延髓最后區(qū)的催吐化療感受區(qū)中央和周圍的迷走神經(jīng)末梢。化療藥物通過刺激小腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，5-HT再激活迷走傳入神經(jīng)的5-HT3受體，產(chǎn)生嘔吐反射。
毒理作用
致癌性
CD-1小鼠連續(xù)104周致癌性研究中，動(dòng)物經(jīng)口給予10、30和60mg/kg/d的帕洛諾司瓊治療，結(jié)果顯示，帕洛諾司瓊無致癌性。最高試驗(yàn)劑量產(chǎn)生的帕洛諾司瓊的系統(tǒng)暴露量（血漿AUC）為人推薦靜脈注射劑量0.25mg帕洛諾司瓊后暴露量（AUC=29.8ng.h/ml）的150-289倍。在SD大鼠104周致癌性研究中，雄性大鼠和雌性大鼠分別經(jīng)口給予15、30、60mg/kg/d和15、45、90mg/kg/d的帕洛諾司瓊，最高給藥劑量產(chǎn)生的帕洛諾司瓊系統(tǒng)暴露量（血漿AUC）為人類推薦給藥劑量暴露量的137-308倍，使用帕洛諾司瓊導(dǎo)致雄性大鼠中良性腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤和良惡性混合的嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)病率上升，胰腺胰島細(xì)胞腺瘤、混合型腺瘤和肉瘤以及垂體瘤的發(fā)病率上升，而在雌性大鼠中，則會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞腺瘤和肉瘤的發(fā)生，甲狀腺C-細(xì)胞腺瘤、混合型腺瘤以及肉瘤的發(fā)病率上升。
致突變性
細(xì)菌Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞致突變?cè)囼?yàn)、體外肝細(xì)胞無序DNA合成（UDS）試驗(yàn)或小鼠的微核試驗(yàn)表明，帕洛諾司瓊無致突變毒性。但是，帕洛諾司瓊對(duì)中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體有畸變作用。
生殖毒性
大鼠口服給藥劑量為60mg/kg（按體表面積計(jì)算，約為人推薦靜脈注射劑量的1894倍）時(shí)，對(duì)雌雄大鼠的生育力和生殖力均無影響。

藥物過量：
尚無已知的帕洛諾司瓊的解毒劑。因此藥物過量時(shí)應(yīng)該用支持療法。在帕洛諾司瓊劑量探索研究中，50名成年腫瘤患者給予帕洛諾司瓊90μg/kg（相當(dāng)于6mg固定劑量），接近推薦劑量0.25mg的25倍。該劑量組產(chǎn)生的不良反應(yīng)事件與其他劑量組相似，未見劑量依賴性。盡管未進(jìn)行過透析治療的研究，但是由于帕洛諾司瓊具有較大的分布容積，故透析不可能作為有效的治療藥物過量手段。大鼠和小鼠單劑量靜脈給予帕洛諾司瓊的致死量為30mg/kg(按體表面積換算，大鼠和小鼠的劑量分別相當(dāng)于為人體推薦劑量的947倍和474倍)，主要中毒癥狀為驚厥、喘息、膚色蒼白、發(fā)紺，虛脫。

臨床試驗(yàn)：
以下數(shù)據(jù)主要來自于國(guó)外研究文獻(xiàn)
在三項(xiàng)III期臨床研究和一項(xiàng)II期臨床研究中，分別評(píng)價(jià)了帕洛諾司瓊單劑量注射劑預(yù)防中度和高度致吐化療導(dǎo)致的急性和延遲性惡心嘔吐的治療效果；在這些雙盲臨床研究中，評(píng)價(jià)化療后至少120hr的完全緩解率（無嘔吐發(fā)作和不需藥物治療）和其它療效參數(shù)；以及進(jìn)行重復(fù)化療中帕洛諾司瓊的安全性和有效性評(píng)價(jià)。
中度致吐化療
兩項(xiàng)III期雙盲臨床試驗(yàn)，臨床研究病例數(shù)1132，在中度致吐化療之前30分鐘，給予單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊和單劑量靜脈注射昂丹司瓊（研究1）及多拉司瓊（研究2）。其所用化療藥物包括卡鉑、順鉑≤50mg/m2，環(huán)磷酰胺<1500mg/m2，阿霉素>25mg/m2，表阿霉素、伊立替康、甲氨喋呤＞250mg/m2。研究1中不給予預(yù)防性的皮質(zhì)類固醇。研究2中僅4－6％的病人給予皮質(zhì)類固醇。該研究中77%的患者為女性，65％為白人，54％為初次化療者。其平均年齡為55歲。
高度致吐性化療
II期雙盲臨床研究中，161例初次化療患者接受高度致吐化療（順鉑≥70mg/m2或者環(huán)磷酰胺>1100mg/m2），對(duì)其單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊0.3-90μg/kg（與<0.1mg-6mg的固定劑量相當(dāng)）的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)。未預(yù)防性給予皮質(zhì)類固醇藥物。試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析顯示，0.25mg帕洛諾司瓊為抑制重度致吐化療引起的急性惡心嘔吐的最低有效劑量。
在包括667名患者的III期雙盲臨床試驗(yàn)中，比較了重度致吐化療（順鉑≥60mg/m2，或者環(huán)磷酰胺>1500mg/m2、達(dá)卡巴嗪）前30分鐘單次靜脈給予帕洛諾司瓊和昂丹司瓊（研究3）的療效，67%的患者化療前聯(lián)合應(yīng)用皮質(zhì)類固醇類藥物，51％的病人為女性，60％為白人，初次化療者占59％，平均年齡為52歲。
臨床結(jié)果
III期臨床中，帕洛諾司瓊預(yù)防急性期（0-24hr）嘔吐的評(píng)價(jià)結(jié)果見表2，預(yù)防延遲期（24-120hr）嘔吐的評(píng)價(jià)結(jié)果見表3，總體（0-120hr）預(yù)防嘔吐評(píng)價(jià)結(jié)果列于表4。
表2預(yù)防急性期（0～24hr）的惡心、嘔吐的完全緩解率

a治療病例數(shù)
b雙側(cè)Fisher’s精確檢驗(yàn)。顯著性水平α＝0.025
c對(duì)這些研究進(jìn)行非劣效假設(shè)檢驗(yàn)。低限高于-15%滿足帕洛諾司瓊和對(duì)照藥物間的非劣效假設(shè)。
研究表明，帕洛諾司瓊可有效預(yù)防初次和重復(fù)用中度或重度致吐化療的患者的急性惡心、嘔吐。研究3中，伴用預(yù)防性皮質(zhì)類固醇類藥物可增強(qiáng)療效。無充分?jǐn)?shù)據(jù)表明帕洛諾司瓊預(yù)防急性期的惡心嘔吐比其它5-HT3受體拮抗劑有臨床優(yōu)越性。
表3預(yù)防延遲期（24-120hr）的惡心嘔吐的完全緩解率

a治療病例數(shù)
b雙側(cè)Fisher’s精確檢驗(yàn)。顯著性水平α＝0.025
c對(duì)這些研究進(jìn)行非劣效假設(shè)檢驗(yàn)。低限高于-15%滿足帕洛諾司瓊和對(duì)照藥物間的非劣效假設(shè)。
研究表明，帕洛諾司瓊可有效預(yù)防初次和重復(fù)中度致吐化療有關(guān)的延遲性惡心、嘔吐。
表4：預(yù)防0－120hr的惡心嘔吐完全控制率

a治療病例數(shù)
b雙側(cè)Fisher’s精確檢驗(yàn)。顯著性水平α＝0.025
c對(duì)這些研究進(jìn)行非劣效假設(shè)檢驗(yàn)。低限高于-15%滿足帕洛諾司瓊和對(duì)照藥物間的非劣效假設(shè)。
研究表明，帕洛諾司瓊可有效預(yù)防初次和重復(fù)中度致吐化療后120hr（5天）的惡心、嘔吐。

藥代動(dòng)力學(xué)：
以下來自國(guó)外臨床研究文獻(xiàn)
健康志愿者和癌癥患者分別靜脈給予帕洛諾司瓊后，隨著藥物在體內(nèi)緩慢消除，血藥濃度開始下降。無論是健康志愿者還是癌癥患者，平均最大血藥濃度（Cmax）和藥時(shí)曲線下面積（AUC0→∞），在0.3－90μg/kg的劑量范圍內(nèi)均呈劑量相關(guān)性。六名癌癥患者單劑量靜脈給予帕洛諾司瓊3μg/kg（或0.21mg/70kg），其最大血漿濃度為5.6±5.5ng/ml，平均AUC為35.8±20.9ng.hr/ml。
11例癌癥患者，靜脈給予帕洛諾司瓊0.25mg。隔天一次，連續(xù)3次，1d～5d血藥濃度平均增加42±34%。12例健康志愿者，靜脈給予帕洛諾司瓊0.25mg，每天一次，連續(xù)3天，1d～3d血藥濃度平均增加110±45%。
分布
帕洛諾司瓊的分布容積約為8.3±2.5L/kg，血漿蛋白結(jié)合率約62％。
代謝
帕洛諾司瓊通過多種途徑代謝，約50％的主藥代謝為N-去氧帕洛諾司瓊和6-S-羥基帕洛諾司瓊。這兩種代謝產(chǎn)物各自拮抗5-HT3受體的活性不到帕洛諾司瓊的1％。體外代謝研究表明：以CYP2D6為主要代謝酶，其次CYP3A和CYP1A2也參與帕洛諾司瓊的代謝，但是，CYP2D6的快代謝者和慢代謝者的臨床藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無明顯差異。
排泄
單劑量靜脈給予10μg/kg14C標(biāo)記的帕洛諾司瓊，144hr后，出現(xiàn)在尿液中的放射性標(biāo)記物約占給藥劑量的80％，其中帕洛諾司瓊約為給藥劑量的40％。健康志愿者全身清除率為160±35ml/h/kg，腎清除率為66.5±18.2ml/h/kg，平均終末消除半衰期為40小時(shí)。
老年患者
群體藥動(dòng)代力學(xué)分析及臨床安全性和有效性資料顯示，≥65歲的老年患者與年輕患者（18-64歲）的之間無差異。因此，老年患者無需調(diào)整劑量。
不同種族
對(duì)24名日本健康志愿者進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，靜脈給予3-90μg/kg劑量范圍的帕洛諾司瓊，其全身清除率比白種人高25％，但不需調(diào)整劑量。黑種人帕洛諾司瓊藥代動(dòng)力學(xué)研究尚不充分。
腎損傷患者
輕至中度的腎損傷不會(huì)顯著影響帕洛諾司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，重度腎損傷患者較健康志愿者的系統(tǒng)暴露量增高約28％。因此，不同程度的腎損傷患者均無需調(diào)整劑量。
肝損傷患者
與健康志愿者相比，肝臟損害對(duì)帕洛諾司瓊?cè)�身清除率無顯著影響，因此，不同程度的肝損傷患者均無需調(diào)整劑量。

貯藏：
遮光，密閉保存。

藥品有效期：
24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：
YBH03482010

說明書修訂日期：
2010-07-15