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商品名稱:思貝格

批準文號:國藥準字290H00605

功能主治:本品適用于治療精神分裂癥患者的急性激越癥狀。

用法用量:本品僅用于肌肉注射給藥，不應(yīng)靜脈給藥。用藥劑量推薦劑量為每日10～20mg，根據(jù)需要最高劑量可達40mg。每隔2小時可注射10mg;每隔4小時可注射20mg，最高劑量可達每日40mg。目前尚無連續(xù)注射齊拉西酮超過3天的研究。如需長期治療，應(yīng)盡快改用口服齊拉西酮膠囊。目前尚無口服齊拉西酮膠囊的精神分裂癥患者同時使用齊拉西酮肌肉注射劑安全性的經(jīng)驗。因此，不建議聯(lián)合給藥治療。用法和用藥前準備在給藥前需將單劑量瓶中(30mg)的藥物加入本品所附的1.2ml無菌注射用水進行配制，用力搖動直至藥物完全溶解,總體積應(yīng)為1.5ml。配制后每mL溶液中含有20mg齊拉西酮。如果給藥劑量為10mg，則抽取0.5ml的配制溶液;如果給藥劑量為20mg，則抽取1.0ml的配制溶液。未用的配制溶液應(yīng)棄去。因為本品中不含有防腐劑或抑菌劑，因此在配制溶液時必須采用無菌操作。本品禁止與其他藥品或無菌注射用水以外的其他溶劑混合。在給藥前應(yīng)目測檢查有無顆粒物或變色。特殊人群用藥尚未在老年患者、肝臟或腎臟損傷患者中對本品注射劑進行系統(tǒng)性評估。由于環(huán)糊精賦形劑需要通過腎臟清除，因此，腎功能損傷的患者應(yīng)慎用本品。無需根據(jù)性別或種族調(diào)整用藥劑量(見[臨床試驗])。

通用名稱：
注射用甲磺酸齊拉西酮

功能主治：
?本品適用于治療精神分裂癥患者的急性激越癥狀。

用法用量：
本品僅用于肌肉注射給藥，不應(yīng)靜脈給藥。
用藥劑量
推薦劑量為每日10～20mg，根據(jù)需要最高劑量可達40mg。每隔2小時可注射10mg;每隔4小時可注射20mg，最高劑量可達每日40mg。目前尚無連續(xù)注射齊拉西酮超過3天的研究。
如需長期治療，應(yīng)盡快改用口服齊拉西酮膠囊。
目前尚無口服齊拉西酮膠囊的精神分裂癥患者同時使用齊拉西酮肌肉注射劑安全性的經(jīng)驗。因此，不建議聯(lián)合給藥治療。
用法和用藥前準備
在給藥前需將單劑量瓶中(30mg)的藥物加入本品所附的1.2ml無菌注射用水進行配制，用力搖動直至藥物完全溶解,總體積應(yīng)為1.5ml。配制后每mL溶液中含有20mg齊拉西酮。如果給藥劑量為10mg，則抽取0.5ml的配制溶液;如果給藥劑量為20mg，則抽取1.0ml的配制溶液。未用的配制溶液應(yīng)棄去。
因為本品中不含有防腐劑或抑菌劑，因此在配制溶液時必須采用無菌操作。
本品禁止與其他藥品或無菌注射用水以外的其他溶劑混合。在給藥前應(yīng)目測檢查有無顆粒物或變色。
特殊人群用藥
尚未在老年患者、肝臟或腎臟損傷患者中對本品注射劑進行系統(tǒng)性評估。由于環(huán)糊精賦形劑需要通過腎臟清除，因此，腎功能損傷的患者應(yīng)慎用本品。無需根據(jù)性別或種族調(diào)整用藥劑量(見[臨床試驗])。

不良反應(yīng)：
臨床試驗的經(jīng)驗
短期齊拉西酮肌肉注射劑試驗中，齊拉西酮組≥1%的不良反應(yīng)發(fā)生率
表1列出了急性期應(yīng)用齊拉西酮肌肉注射劑后出現(xiàn)的且發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)。
在這些研究中，應(yīng)用齊拉西酮后不良反應(yīng)的發(fā)生率≥5%，并且較高劑量齊拉西酮組不良反應(yīng)發(fā)生率至少是最低劑量組的兩倍的不良反應(yīng)包括頭痛（13%）、惡心（12%）和嗜睡（20%）。

表1：短期固定劑量試驗中用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率
上市后經(jīng)驗
下列不良反應(yīng)是齊拉西酮上市后應(yīng)用中報告的。由于這些不良反應(yīng)來自人群規(guī)模不確定的自發(fā)報告，因此難以可靠地估計這些不良反應(yīng)的發(fā)生率以及與藥物暴露之間的因果關(guān)系。

以下列出了上市后報告的不良反應(yīng)（包括罕見不良反應(yīng)），但不包括上述說明書中已列出的部分：

心臟異常：心動過速、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（多重混淆因素并存的情況下），（見[警告]）；消化系統(tǒng)異常：舌腫脹；生殖系統(tǒng)和乳腺異常：溢乳、陰莖異常勃起；神經(jīng)系統(tǒng)異常：面部下垂感、惡性綜合征、5-羥色胺綜合征（單獨服用或與5-羥色胺類藥物合用）、遲發(fā)性運動障礙；精神異常：失眠、躁狂/輕躁狂；皮膚及皮下組織異常：過敏反應(yīng)（如過敏性皮炎、血管性水腫、口面部水腫、蕁麻疹等）、皮疹；泌尿生殖系統(tǒng)異常：遺尿、尿失禁；血管疾�。后w位性低血壓、暈厥。

禁忌：
1.QT間期延長
齊拉西酮劑量依賴性延長QT間期，并且已知其他一些延長QT間期的藥物與致死性心律失常有關(guān)，因此具有下列情況的患者禁用本品：
·具有QT間期延長病史的患者(包括先天性長QT間期綜合征)
·近期出現(xiàn)急性心肌梗死的患者
·失代償性心力衰竭的患者
尚未對齊拉西酮與其他延長QT間期藥物之間的相互作用進行藥代動力學/藥效學研究，不能排除齊拉西酮與其他延長QT間期藥物產(chǎn)生疊加作用的可能性。因此，本品不應(yīng)與下列藥物合用：
·多非利特、索他洛爾、奎尼丁、其他Ⅰa和Ⅲ類抗心律失常藥、美索達嗪、硫利達嗪、氯丙嗪、氟哌利多、匹莫齊特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、鹵泛曲林、甲氟喹、噴他脒、
三氧化二砷、左醋美沙朵、甲磺酸多拉司瓊、普羅布考和他克莫司。
·其他在藥效學方面具有延長QT間期作用的藥物、或者在處方信息中禁忌用于QTc間期延長患者的藥物、以及有黑框警告慎重用于QTc間期延長患者的藥物(見[警告])。
2.過敏性反應(yīng)
對本品過敏者禁用。

注意事項：
警告
1.與癡呆有關(guān)的老年精神病患者死亡率增加
與癡呆有關(guān)的老年精神病患者服用抗精神病藥物后死亡率有增加的風險。本品齊拉西酮未被批準用于治療癡呆相關(guān)的精神�。ㄒ奫警示語]）。

2.QT間期延長和猝死的風險
當醫(yī)生從現(xiàn)有的治療手段中為患者選擇藥物時，應(yīng)考慮到本品齊拉西酮與其他一些抗精神病藥物相比有較強的延長QT/QTc間期的作用，這可能導致某些病例應(yīng)首先試用其他藥物進行治療（詳見【禁忌】）。

QT/QTc間期延長與一些被認為能引起尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常（一種具有潛在致死風險的多形態(tài)的室性心動過速）和猝死的藥物相關(guān)，目前尚不清楚本品齊拉西酮是否會導致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速或猝死率增加。

本品不應(yīng)與其他已知能延長QTc間期的藥物合用（見[禁忌]和[藥物相互作用]）。此外，臨床醫(yī)生應(yīng)注意辨認其他已觀察到延長QTc間期的藥物。這些藥物不應(yīng)與本品合用。患有先天性長QT間期綜合征和具有心律失常病史的患者禁用齊拉西酮（見[禁忌]）。

一項在患病志愿者中進行的研究直接比較了口服齊拉西酮與其他治療精神分裂癥藥物對QT/QTc的影響。研究第一階段，單獨給藥后，當各藥物達到最大血藥濃度時采集受試者心電圖（ECG）數(shù)據(jù)。研究第二階段，與CYP4503A4酶的抑制劑合用，當各藥物達到最大血藥濃度時采集ECG數(shù)據(jù)。

研究第一階段，通過對心電圖的校正去除心率對QT間期的影響，計算服用每種藥物后QTc較基線值的平均變化。齊拉西酮對QTc的影響比其他四種對照藥物（利培酮、奧氮平、喹硫平和氟哌啶醇）長約9～14ms，但是比甲硫噠嗪約短14ms。

研究第二階段，齊拉西酮對QTc長度的影響沒有因代謝抑制劑（酮康唑200mg每日兩次）的存在而增加。

安慰劑對照試驗中，口服齊拉西酮最大推薦劑量每日160mg時，較安慰劑延長QTc間期約10ms�？诜�齊拉西酮的臨床試驗中，QTc間期超過了臨床閾值（500ms）的患者比例，在齊拉西酮組和安慰劑組分別為0.06%（2/2988）和0.23%（1/440）。在齊拉西酮組，沒有病例顯示齊拉西酮與QTc延長相關(guān)：一例患者有QTc延長病史，篩選時QTc為489ms，在接受齊拉西酮治療期間QTc為503ms。另一例患者在齊拉西酮治療結(jié)束時QTc為391ms，在換用甲硫噠嗪后，出現(xiàn)QTc518和593ms。

一些延長QT/QTc間期的藥物被認為與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的發(fā)生及不明原因的猝死有關(guān)。QT/QTc間期延長與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的關(guān)系在QT/QTc間期延長幅度較大時（延長幅度超過20ms或更多）比較明確，但是QT/QTc間期延長幅度較小時，也可能增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的發(fā)生風險，或者在一些易感個體增加其發(fā)生的風險。盡管在上市前臨床研究中，患者服用齊拉西酮尚未出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，但因經(jīng)驗太少，尚不能排除其潛在的風險。罕見上市后尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的報告（多重混淆因素并存的情況下）(見[不良反應(yīng)]）。

一項在患病志愿者中進行的與氟哌啶醇肌肉注射劑對比的研究評估了齊拉西酮肌肉注射劑對QT/QTc的影響。研究中，間隔4小時兩次注射齊拉西酮（第一次20mg，第二次30mg）或氟哌啶醇（第一次7.5mg，第二次10mg），達到最大血藥濃度時查ECG。值得注意的是，肌肉注射30mg的齊拉西酮比推薦的治療劑量高出50%。校正心電圖去除心率對QT間期的影響，計算患者QTc較基線的平均變化。注射齊拉西酮后，患者QTc較基線平均增加值分別為4.6ms和12.8ms。注射氟哌啶醇后，患者QTc較基線平均增加值分別為6.0ms和14.7ms。本研究中，沒有患者的QTc間期超過500ms。

與其他抗精神病藥物及安慰劑一樣，推薦劑量的齊拉西酮也曾出現(xiàn)過不明原因猝死的報告。上市前經(jīng)驗顯示，與其他抗精神病藥物或安慰劑相比，齊拉西酮沒有增加死亡的風險，但上市前患者暴露的程度有限，特別是應(yīng)用活性對照藥物和安慰劑的患者有限。盡管如此，與一些抗精神病藥物相比，齊拉西酮較強地延長QTc間期，齊拉西酮發(fā)生猝死風險的概率可能高于上市的其他精神分裂癥治療藥物。這種可能性在選擇治療藥物時應(yīng)予以考慮。

在某些情況下，使用能夠延長QT/QTc間期的藥物可能增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速和/或猝死的風險，這些情況包括：（1）心動過緩；（2）低鉀血癥或低鎂血癥；（3）合用其他能夠延長QTc間期的藥物；（4）先天性QT間期延長。

如果患者有明顯電解質(zhì)紊亂的風險，特別是低鉀血癥患者，建議在考慮應(yīng)用齊拉西酮治療時測定血清鉀和鎂的基線值。低鉀血癥（和/或低鎂血癥）可能增加QT延長和心律失常的風險。低鉀血癥可由利尿劑、腹瀉或其他原因引起。低血鉀和/或低血鎂的患者在繼續(xù)進行治療前應(yīng)補充電解質(zhì)。齊拉西酮治療期間需服用利尿劑的患者，應(yīng)定期監(jiān)測血清電解質(zhì)。QTc間期持續(xù)延長也可能增加QTc間期進一步延長和心律失常的風險，但目前尚不清楚常規(guī)ECG篩查能否發(fā)現(xiàn)此類患者。有嚴重心血管疾病病史的患者，如QT間期延長、近期出現(xiàn)急性心肌梗死、失代償性心力衰竭或者心律失常的患者，應(yīng)禁用齊拉西酮治療。如果發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)持續(xù)性QTc＞500ms，應(yīng)停用齊拉西酮。

應(yīng)用齊拉西酮后出現(xiàn)提示有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速發(fā)生的癥狀（如頭暈、心悸、暈厥等）的患者，醫(yī)生應(yīng)該對患者作進一步評估（如，應(yīng)用Holter監(jiān)測）。

3.惡性綜合征（NMS）
已有報告抗精神病藥物治療可以誘發(fā)一組致死性的復合癥狀群，統(tǒng)一命名為“惡性綜合征”（NMS）。NMS的臨床癥狀為：高熱、肌僵、精神狀態(tài)改變和植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂（如：脈搏不規(guī)律和血壓不穩(wěn)、心動過速、出汗和心律失常）。其他體征包括：肌酸磷酸肌酶升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解）和急性腎功能衰竭。

該類患者的診斷性評估很復雜。為明確診斷，重要的是排除那些嚴重軀體疾�。ɡ�如肺炎、全身感染等）和未經(jīng)治療或治療不充分的錐體外系癥狀（EPS）的病例。鑒別診斷時應(yīng)重點排除：藥物的中樞抗膽堿能毒性、中暑、藥物熱和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）病變。

NMS的處理包括：（1）一旦發(fā)生應(yīng)立即停止抗精神病藥物以及其他非必須使用的藥物治療；（2）并進行相應(yīng)對癥支持治療和密切監(jiān)測；（3）如果合并其他嚴重軀體疾病，應(yīng)當采取特定的治療措施積極治療。目前對于NMS尚無公認的特效治療方法。

如果患者恢復后需要再次應(yīng)用抗精神病藥物，應(yīng)慎重考慮選擇適當?shù)目咕�神病藥物治療。須對患者情況進行密切監(jiān)測，因有報告存在復發(fā)NMS的可能。

4.遲發(fā)性運動障礙
抗精神病藥物治療時可能發(fā)生的一種潛在不可逆的、不自主的運動障礙綜合征。雖然該綜合征似乎多發(fā)于老年人，特別是老年婦女，但在開始應(yīng)用抗精神病藥物時，尚不可能根據(jù)患病率來預測哪些患者可能發(fā)生該綜合征。目前尚不清楚各種抗精神病藥物引起遲發(fā)性運動障礙的可能性是否有所不同。

隨著抗精神病藥物治療時間和總累積劑量的增加，患者發(fā)生遲發(fā)性運動障礙的風險以及癥狀不可逆性的可能性均會隨之增加。然而，在相對短的治療時間內(nèi)接受低劑量藥物治療的患者也可能發(fā)生這種綜合征，雖然這種情況很少見。

雖然在停用抗精神病藥物后遲發(fā)性運動障礙可能會部分或完全緩解，但目前對于已確診的病例尚無治療方法�？咕�神病藥物本身也可以抑制（或部分抑制）該綜合征的癥狀和體征，因此這可能掩蓋了潛在的病程。目前尚不清楚對癥治療對該綜合征長期病程的作用。

基于此，應(yīng)用齊拉西酮時應(yīng)采取盡可能減少遲發(fā)性運動障礙發(fā)生的給藥方式。一般而言，長期應(yīng)用抗精神病治療應(yīng)維持于患有慢性疾病且（1）抗精神病藥物治療有效，且（2）無法獲得或者不適宜采用其他等效的、潛在傷害較少的治療藥物的患者。如果患者確實需要長期治療，應(yīng)尋求藥物劑量最小、療程最短、且臨床療效滿意的藥物。應(yīng)定期重新評價是否需要繼續(xù)治療。

如果齊拉西酮治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙的癥狀或體征，應(yīng)考慮停藥；但有些患者即使出現(xiàn)該癥狀，仍需要繼續(xù)服用齊拉西酮治療。

5.高血糖癥和糖尿病
有病例報告患者應(yīng)用非典型抗精神病藥物后出現(xiàn)高血糖癥，其中一些患者發(fā)生了酮癥酸中毒、高滲性昏迷或死亡。由齊拉西酮引起的高血糖癥和糖尿病的報告很少。目前應(yīng)用齊拉西酮的患者較少，尚不清楚應(yīng)用齊拉西酮的患者該類不良事件報告較少是否僅與臨床應(yīng)用經(jīng)驗有限相關(guān)。由于精神分裂癥患者發(fā)生糖尿病的潛在危險因素不斷增加，而普通人群中糖尿病的發(fā)生率亦不斷上升，因此非典型抗精神病藥物的使用與血糖異常之間關(guān)系的評估非常復雜�；�于這些混雜因素，目前無法完全闡明非典型抗精神病藥與高血糖癥相關(guān)不良反應(yīng)的關(guān)系。但是，流行病學研究結(jié)果（研究中不包括齊拉西酮）提示：研究所涉及的非典型抗精神病藥物導致患者出現(xiàn)高血糖癥相關(guān)不良反應(yīng)的風險增加。因進行上述研究時齊拉西酮尚未上市，因此不清楚齊拉西酮是否與上述風險增加有關(guān)。目前尚無法精確評估患者應(yīng)用非典型抗精神病藥物后出現(xiàn)高血糖癥相關(guān)不良反應(yīng)的風險。

開始應(yīng)用非典型抗精神病藥物的糖尿病患者應(yīng)定期監(jiān)測血糖，以便了解血糖水平有無惡化。有糖尿病危險因素（例如肥胖、糖尿病家族史）的患者在開始應(yīng)用非典型抗精神病藥物時及治療過程中，應(yīng)定期檢查空腹血糖。所有接受非典型抗精神病藥物治療的患者均應(yīng)監(jiān)測高血糖癥的癥狀，包括煩渴、多尿、多食和乏力。若應(yīng)用非典型抗精神病藥物的患者出現(xiàn)了高血糖癥的癥狀，應(yīng)檢查空腹血糖。某些病例在停用非典型抗精神病藥物后高血糖癥會緩解；但某些患者盡管停用了可疑藥物，還需繼續(xù)降糖治療。

6.皮疹
齊拉西酮上市前試驗中，約5%的患者出現(xiàn)皮疹和/或蕁麻疹，因此而停藥的患者約占1/6。皮疹的發(fā)生率與齊拉西酮劑量有關(guān)，但也可能因患者較長時間接受高劑量藥物治療。幾例皮疹患者出現(xiàn)了相關(guān)的全身癥狀和體征，如白細胞計數(shù)增加。絕大多數(shù)患者使用抗組胺藥、類固醇和/或停藥等輔助措施后就能迅速改善癥狀，所有經(jīng)歷過這些反應(yīng)的患者都已完全康復。出現(xiàn)不能確定病因的皮疹時，應(yīng)停用齊拉西酮。

7.體位性低血壓
齊拉西酮可能引起一些患者發(fā)生體位性低血壓，相關(guān)癥狀為頭暈、心動過速，某些患者可以出現(xiàn)暈厥等，特別是在用藥初期和劑量調(diào)整期。這可能與齊拉西酮的α1-腎上腺素拮抗劑特性有關(guān)。服用齊拉西酮的患者中報告出現(xiàn)暈厥的比例為0.6%。

伴心血管�。ㄐ募」Ｋ馈⑷毖�性心臟病、心力衰竭或傳導異常）、腦血管病或易出現(xiàn)低血壓狀況（脫水、血容量不足和服用降壓藥）的患者應(yīng)慎用齊拉西酮。

8.白細胞減少癥，中性粒細胞減少癥和粒細胞缺乏癥
在臨床試驗和上市后應(yīng)用中,應(yīng)用抗精神病藥物之后有白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥的報告。也有粒細胞缺乏癥（包括致命性病例）的報告。

發(fā)生白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥的可能危險因素包括既往白細胞計數(shù)（WBC）低，有藥物導致白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥的病史。既往WBC低或有藥物導致白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥病史的患者應(yīng)該在治療的最初幾個月內(nèi)經(jīng)常監(jiān)測全血細胞計數(shù)（CBC）。當無其他誘發(fā)因素時，首次出現(xiàn)WBC下降現(xiàn)象時就應(yīng)考慮停用齊拉西酮。

應(yīng)仔細監(jiān)測中性粒細胞減少癥的患者，以便發(fā)現(xiàn)發(fā)熱或其他感染的癥狀或體征。一旦發(fā)現(xiàn)此類癥狀或體征，應(yīng)立即給予治療。出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥的患者（中性粒細胞絕對值＜1000/mm3）應(yīng)停用齊拉西酮，且對WBC進行隨訪檢查，直到指標恢復正常。

9.癲癇
臨床試驗期間，服用齊拉西酮的患者出現(xiàn)癲癇的發(fā)生率為0.4%。造成癲癇的原因十分復雜，和其他抗精神病藥物一樣，有癲癇病史或癲癇發(fā)生閾值降低（如阿爾茨海默病癡呆）的患者應(yīng)慎用齊拉西酮。在65歲及以上的人群中，出現(xiàn)癲癇發(fā)生閾值降低的狀況可能更為普遍。

10.吞咽困難
應(yīng)用抗精神病藥物后可出現(xiàn)食管運動異常和誤吸。在老年患者，尤其是阿爾茨海默病癡呆晚期患者，吸入性肺炎是常見的致病和致死性原因。有吸入性肺炎風險的患者，應(yīng)慎用齊拉西酮和其他抗精神病藥物（見[警示語]）。

11.高催乳素血癥
與其他多巴胺D2受體拮抗劑一樣，齊拉西酮能升高人體催乳素水平。采用該化合物進行的動物研究中也觀察到催乳素水平的升高，在小鼠中還引起乳腺腫瘤的發(fā)生率升高；但是在大鼠中未觀察到相似的效應(yīng)（見[藥理毒理]）。體外組織培養(yǎng)實驗表明：約1/3的人患乳腺癌可能是催乳素依賴性的，既往患乳腺癌的患者是否處方這些藥物，應(yīng)考慮上述重要因素。雖然有報告認為溢乳、閉經(jīng)、男性乳房女性化和陽萎等內(nèi)分泌紊亂癥狀與使用升高催乳素的藥物有關(guān)，但對大多數(shù)患者而言，血清催乳素升高的臨床意義還不清楚�，F(xiàn)有的臨床研究和流行病學研究未顯示長期服用這一類藥物（多巴胺D2受體拮抗劑）與人類腫瘤的發(fā)生相關(guān)。但現(xiàn)有的資料太少，尚不能得出最終的結(jié)論。

12.潛在損害認知和運動功能
嗜睡是齊拉西酮常見的不良反應(yīng)。在4～6周的安慰劑對照試驗中，齊拉西酮組和安慰劑組嗜睡的發(fā)生率分別為14%和7%。在短期臨床試驗中，因嗜睡導致研究中止的患者比例為0.3%。由于齊拉西酮可能降低患者的判斷力、思考力或運動技能，因此服藥期間患者應(yīng)謹慎從事精神警覺性相關(guān)的活動，如駕駛機動運輸工具或駕駛具有危險性的機械，直到有理由確認，齊拉西酮治療不會對上述活動產(chǎn)生不良影響為止。

13.陰莖異常勃起
上市前數(shù)據(jù)庫中僅1例患者報告陰莖異常勃起。陰莖異常勃起與齊拉西酮之間的關(guān)系尚未確定。具有α-腎上腺素能受體阻斷作用的藥物能誘發(fā)陰莖異常勃起，齊拉西酮可能具有誘發(fā)陰莖異常勃起的作用。重度陰莖異常勃起可能需要手術(shù)治療。

14.體溫調(diào)節(jié)
盡管上市前沒有齊拉西酮影響體溫調(diào)節(jié)功能的報告，但由于抗精神病藥物具有干擾體溫調(diào)節(jié)中樞的作用，應(yīng)用齊拉西酮的患者如有導致體溫升高的狀況時，如過度運動、暴露在極熱環(huán)境中、服用抗膽堿能藥物或處于脫水狀態(tài)時，應(yīng)給以適當護理。

15.自殺
精神疾病或雙相障礙患者均具有潛在的自殺意圖，藥物治療期間應(yīng)密切監(jiān)測高風險患者。處方齊拉西酮的藥量應(yīng)為有效控制癥狀的最小劑量，以降低藥物過量風險。

注意事項
1.合并其他疾病
齊拉西酮用于治療伴某些其他全身性疾病患者的臨床經(jīng)驗十分有限。

在近期出現(xiàn)心肌梗死或不穩(wěn)定性心臟疾病患者中尚未評估或使用齊拉西酮。在上市前臨床研究中排除了具有上述診斷的患者。接受齊拉西酮治療時有發(fā)生QTc延長和體位性低血壓的風險，因此心臟病患者應(yīng)慎用齊拉西酮。

2.實驗室檢查
有明顯電解質(zhì)紊亂風險的患者應(yīng)用齊拉西酮時，應(yīng)對血清鉀和血清鎂行基線檢查。低血鉀/低血鎂的患者在治療前應(yīng)補充電解質(zhì)。在齊拉西酮治療期間開始服用利尿劑的患者，應(yīng)定期檢查血清鉀和血清鎂。如果發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)了持續(xù)性QTc＞500ms，應(yīng)停用齊拉西酮。

成份：
甲磺酸齊拉西酮三水合物。

性狀：
本品為白色至類白色的凍干塊狀物和粉末。本品按照說明書配制后為每1mL溶液中含有20mg齊拉西酮的澄清溶液(總體積1.5ml)。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
妊娠分類C級
動物研究顯示齊拉西酮有發(fā)育毒性，包括應(yīng)用與人類治療劑量相似的劑量時可能產(chǎn)生致畸效應(yīng)。妊娠家兔在器官形成階段給予齊拉西酮，在30mg/kg/天劑量組（按mg/m2推算，相當于人體最大推薦劑量[MRHD]200mg/天的3倍）中觀察到胎仔結(jié)構(gòu)異常（室間隔缺損，其他心血管畸形和腎臟改變）的發(fā)生率升高。尚無證據(jù)證明該發(fā)育異常繼發(fā)于母體毒性。對發(fā)育無影響劑量是10mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于MRHD）。大鼠在器官形成階段或妊娠過程中給予齊拉西酮10～160mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于MRHD的0.5～8倍），觀察到了胚胎毒性（胎仔體重下降，顱骨骨化延遲），但無致畸證據(jù)。當劑量為40和160mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于MRHD的2和8倍））時，可見母體毒性。對發(fā)育無影響劑量為5mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于MRHD的0.2倍）。

雌性大鼠妊娠和哺乳期間給予齊拉西酮10mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于MRHD的0.5倍）或更高劑量，仔鼠的死產(chǎn)數(shù)增加，哺乳前4天存活數(shù)減少。當劑量為5mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于MRHD的0.2倍）或更高時，觀察到子代動物發(fā)育延遲和神經(jīng)行為功能受損�；�于上述效應(yīng)，尚無法確定無影響劑量。

非致畸效應(yīng)
在妊娠末期,暴露于抗精神病藥的新生兒有錐體外系癥狀和/或分娩后停藥癥狀的風險。在這些新生兒中，已有報告出現(xiàn)激越、肌張力增高、肌張力減退、震顫、嗜睡、呼吸窘迫及進食問題。這些癥狀嚴重程度不等，但在一些新生兒患者中癥狀呈自限性，對另一些新生兒患者，則需要加強的醫(yī)療護理及延長住院時間。

在妊娠期婦女中尚無充足的、設(shè)計良好的對照研究。在妊娠過程中，只有對胎兒產(chǎn)生的潛在效益超過潛在風險時方可應(yīng)用本品。

產(chǎn)程與分娩
本品對人類產(chǎn)程及分娩影響未知。

哺乳期婦女
目前尚不清楚齊拉西酮及其代謝產(chǎn)物是否經(jīng)母乳分泌。如果齊拉西酮經(jīng)母乳分泌，亦不清楚其分泌量。建議女性患者在應(yīng)用本品時停止母乳喂養(yǎng)。

老年用藥：
齊拉西酮臨床研究的全部患者中，有2.4%（109）的患者年齡≥65歲。一般而言，齊拉西酮的有效性及耐受性在老年人及年輕人之間沒有差異，且臨床用藥經(jīng)驗報告中也未發(fā)現(xiàn)兩部分人群在有效性上的差異。當然，不能排除某些老年人的過度敏感性。然而，多種因素存在可能會增加老年患者對齊拉西酮藥效學的反應(yīng)，引起耐受性下降或與體位相關(guān)的問題。因此對于某些老年患者在起始用藥階段應(yīng)考慮應(yīng)用較低的起始劑量，緩慢調(diào)整劑量，并行密切監(jiān)測。

本品在65歲或以上老年患者中的作用尚未系統(tǒng)評估。

藥物相互作用：
藥物相互作用可以是藥效學（藥理學作用的疊加）的原因或者藥代動力學的（血藥濃度改變）原因。齊拉西酮與其他藥物合用的風險已進行如下評價。目前已完成口服齊拉西酮所有的藥物相互作用研究。根據(jù)齊拉西酮的藥效學和藥代動力學特性，預期可能發(fā)生下列相互作用：

1.代謝途徑
約2/3齊拉西酮經(jīng)醛氧化酶代謝清除。有臨床意義的醛氧化酶抑制劑或激動劑情況尚不清楚。不足1/3的齊拉西酮經(jīng)細胞色素P450氧化代謝清除。

2.體外試驗
采用人肝微粒體進行的體外酶抑制研究表明，齊拉西酮對CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4幾乎無抑制作用。因此，與主要經(jīng)過這些酶代謝的藥物合用，齊拉西酮幾乎不影響其代謝。幾乎沒有因為置換作用而造成齊拉西酮與其他藥物的相互作用（見[藥理毒理]）。

3.藥效學相互作用
齊拉西酮不應(yīng)與延長QT間期的藥物合用（見[禁忌]）。
齊拉西酮主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與其他作用于中樞的藥物合用時應(yīng)十分謹慎。
齊拉西酮可能誘發(fā)低血壓，因此可能會增強某些降壓藥物的療效。
齊拉西酮可能拮抗左旋多巴和多巴胺激動劑的作用。

4.藥代動力學相互作用
卡馬西平
卡馬西平為CYP3A4誘導劑，每天2次連續(xù)21天服用200mg卡馬西平，患者齊拉西酮的AUC降低約35%�？�馬西平劑量越高，齊拉西酮的AUC降得越多。

酮康唑
酮康唑為強效CYP3A4抑制劑，患者每天服用400mg酮康唑，連續(xù)5天，齊拉西酮的AUC和Cmax增加約35～40%。其他CYP3A4抑制劑有相似的作用。

西米替丁
800mg西米替丁，每日一次，服用2天，對齊拉西酮藥代動力學無影響。

制酸劑
合用30mL抗酸劑（Maalox?）,對齊拉西酮藥代動力學無影響。

5.鋰
齊拉西酮（40mg，每日兩次）與鋰（450mg，每日兩次）合用7天，不會影響鋰的穩(wěn)態(tài)血藥濃度或腎臟清除率。在一項雙相障礙維持期試驗中，齊拉西酮輔助治療沒有影響鋰的治療濃度。

6.口服避孕藥
體內(nèi)研究表明：齊拉西酮不影響雌激素或黃體酮的藥代動力學。齊拉西酮（20mg，每日兩次）與口服避孕藥炔雌醇（0.03mg）和左炔諾孕酮（0.15mg）合用，不會影響這兩種口服避孕藥的藥代動力學。

7.右美沙芬
與體外試驗結(jié)果一致，一項在健康志愿者中進行的研究結(jié)果顯示，齊拉西酮不會改變CYP2D6的底物－右美沙芬代謝生成其主要代謝產(chǎn)物右啡烷的過程。尿中右美沙芬/右啡烷的比值改變無統(tǒng)計學意義。

8.丙戊酸鈉
由于齊拉西酮與丙戊酸鈉缺乏共同的代謝途徑，兩者在藥代動力學上不太可能有相互作用。在一項雙相障礙維持期試驗中，齊拉西酮輔助治療沒有影響丙戊酸鈉的平均治療濃度。

9.其他合并用藥
在對照臨床試驗中，對入組的精神分裂癥患者進行的群體藥代動力學分析表明，與苯扎托品、普萘洛爾和勞拉西泮合用，齊拉西酮的藥代動力學無顯著性改變。

10.食物的作用
餐時服用20mg，齊拉西酮的絕對生物利用度約為60%，與餐同服能增加齊拉西酮吸收，最大可增至2倍（見[藥理毒理]）。

藥理作用：
藥理作用
齊拉西酮是一種非典型抗精神病藥，其結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類或丁酰苯類抗精神病藥物不同。體外研究顯示，齊拉西酮對多巴胺D2、D3、5-羥色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、?1-腎上腺素能受體具有較高的親和力，對組胺H1受體具有中等親和力，對包括M膽堿能受體在內(nèi)的其他受試受體/結(jié)合位點未見親和力。

齊拉西酮對D2、5HT2A、5HT1D受體具有拮抗作用，對5HT1A受體具有激動作用。齊拉西酮能抑制突觸對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。

與其他抗精神分裂癥藥物一致，齊拉西酮的作用機制不明確。研究認為其抗精神分裂癥作用可能是通過對D2和5HT2受體的拮抗作用來發(fā)揮的，對其他相似親和力受體的拮抗作用可能是導致其他治療作用和副作用的原因。對H1受體的拮抗作用可能是齊拉西酮產(chǎn)生嗜睡的原因，對?1-腎上腺素能受體的拮抗作用可是產(chǎn)生體位性低血壓的原因。

毒理研究
遺傳毒性
對齊拉西酮進行了以下試驗：Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗以及體內(nèi)小鼠骨髓染色體畸變試驗。在無代謝活化時齊拉西酮可使一株鼠傷寒沙門菌回復突變率升高。小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗和人淋巴細胞染色體畸變試驗結(jié)果均為陽性。

生殖毒性
SD大鼠在齊拉西酮劑量為10～160mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于人最大推薦劑量200mg/天的0.5～8倍）時可見交配時間延長，在劑量為160mg/kg/天時生育力降低，在劑量為40mg/kg/天時對生育力未見影響。雄性大鼠在劑量為160mg/kg/天時與未給藥雌性大鼠交配后，未見生育力降低，因此齊拉西酮可能僅對雌性大鼠的生育力有影響。在一項周期為6個月的大鼠試驗中，給藥劑量為200mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于人最大推薦劑量200mg/天的10倍），未見對睪丸的影響。

大鼠致畸敏感期給予齊拉西酮10～160mg/kg/天，可見胎仔體重降低、骨骼骨化延遲，但未見畸形，對發(fā)育無影響劑量為5mg/kg/天。在劑量為40和160mg/kg時可見母體毒性。家兔致畸敏感期給予齊拉西酮30mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于人最大推薦劑量200mg/天的3倍）可見胎仔結(jié)構(gòu)畸形發(fā)生率增加，對發(fā)育無影響劑量為10mg/kg/天。

大鼠圍產(chǎn)期給予齊拉西酮10mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于人最大推薦劑量200mg/天的0.5倍）或更高劑量，死產(chǎn)數(shù)增加，哺乳前4天存活動物數(shù)減少。在劑量為5mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于人最大推薦劑量200mg/天的0.2倍）或更高劑量時，可見子代動物發(fā)育延遲和神經(jīng)行為功能受損。

致癌性
LongEvans大鼠和CD-1小鼠摻食法分別給予齊拉西酮2、6、12mg/kg/天或50、100、200mg/kg/天（按mg/m2推算，分別相當于人最大推薦劑量200mg/天的0.1～0.6倍和1～5倍），連續(xù)24個月。與對照組比較，大鼠和雄性小鼠中未見腫瘤發(fā)生率增加。在雌性小鼠中，可見的垂體腺瘤和垂體癌、乳腺癌發(fā)生率呈劑量依賴性增加。嚙齒類動物長期給予其他抗精神病藥物可見垂體和乳腺增生，認為是催乳素介導的。小鼠摻食法給予齊拉西酮100、200mg/kg/天，連續(xù)1個月，可見雌性小鼠血清催乳素水平升高，而雄性小鼠無影響。大鼠摻食法給予齊拉西酮也未見血清催乳素水平改變。嚙齒類動物中催乳素介導的內(nèi)分泌腫瘤與人體用藥風險的相關(guān)性尚不明確。

藥物過量：
人體藥物過量經(jīng)驗
目前過量用藥的試驗數(shù)據(jù)僅限于口服制劑，尚缺乏注射制劑的過量用藥試驗數(shù)據(jù)。在5400多例患者和/或正常受試者參加的上市前臨床試驗中，意外或有意過量使用齊拉西酮的共有10人，所有這些患者均完全恢復正常，未出現(xiàn)后遺癥。服最大劑量3240mg的患者僅出現(xiàn)如下不良反應(yīng)：輕度鎮(zhèn)靜、言語不清和一過性高血壓（200/95mmHg）。

上市后的使用中，報告的與齊拉西酮過量相關(guān)的不良反應(yīng)主要包括：錐體外系癥狀、嗜睡、震顫和焦慮（見[不良反應(yīng)]）。

過量處理
一旦出現(xiàn)急性藥物過量，應(yīng)建立并保持氣道通暢，確保氧氣充足和通氣。應(yīng)建立靜脈通路并洗胃（如果患者不清醒，可插管后洗胃），應(yīng)考慮合并使用瀉藥與活性炭。過量用藥后可能出現(xiàn)感覺遲鈍、癇性發(fā)作或頭頸部張力障礙，這些可能會誘發(fā)嘔吐，從而引起誤吸的風險。

應(yīng)立即監(jiān)測心血管功能并持續(xù)監(jiān)測心電圖，以發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的心律失常。如果服用抗心律失常的藥物，應(yīng)謹慎應(yīng)用丙吡胺、鹽酸普魯卡因胺和奎尼丁，因為理論上這些藥物可能增加齊拉西酮致QT間期延長的風險。

應(yīng)采取適當?shù)拇胧�，如以靜脈輸液的方式處理低血壓和循環(huán)衰竭，如果使用擬交感神經(jīng)藥物改善血管功能，則不能使用腎上腺素和多巴胺，因為β激動作用加上齊拉西酮的α1拮抗作用可能加劇低血壓。同樣，溴芐胺（抗心律失常藥）的α腎上腺素阻斷特性可能會協(xié)同齊拉西酮的降壓作用，導致低血壓，使問題復雜化。

對嚴重的錐體外系癥狀，可用抗膽堿能藥物處理。齊拉西酮過量時，無特殊的解毒藥，透析亦無幫助�？梢钥紤]使用多種藥物進行對癥處理。應(yīng)密切進行醫(yī)學觀察和監(jiān)測，直到患者康復。

臨床試驗：
精神分裂癥患者的急性激越癥狀
兩項短期、雙盲試驗確立了齊拉西酮肌肉注射劑治療精神分裂癥患者急性激越癥狀的有效性。受試者被研究者診為“急性激越”且需肌肉注射抗精神病藥物治療。此外，受試者的PANSS量表評分須至少在以下3個項目中評分≥3分：焦慮、緊張、敵意和興奮。通過分析行為活動量表（BARS）的曲線下面積（AUC）和臨床總體印象（CGI）疾病嚴重程度量表來評估本品療效。BARS是7分制量表，分數(shù)從1（很難或不能興奮）到7（反應(yīng)激烈，需要抑制）。大部分患者在基線時的BARS評分為5（表現(xiàn)為活動明顯增多［肢體或語言］，經(jīng)勸導后可以冷靜下來），且根據(jù)研究者的判斷，患者所表現(xiàn)出的激越程度需要接受肌肉注射治療。幾乎沒有BARS評分大于5分的患者，因為大多數(shù)嚴重激越的患者通常無法簽署參加上市前臨床試驗的知情同意書。

該兩項研究均以2mg為對照劑量，與較高劑量的齊拉西酮肌肉注射劑進行了比較。其中一項研究是為期1天的雙盲、隨機試驗（n＝79），齊拉西酮肌肉注射劑的給藥劑量為20mg或2mg，在24小時的研究過程中，最多給藥4次，給藥間隔不少于4小時。通過評估0-4小時BARS量表的AUC，4小時和研究終點時CGI-疾病嚴重程度量表評分，齊拉西酮肌肉注射劑20mg的療效優(yōu)于齊拉西酮肌肉注射劑2mg，具有統(tǒng)計學意義。另外一項研究是為期1天的雙盲、隨機試驗（n＝117），齊拉西酮肌肉注射劑的給藥劑量為10mg或2mg，在24小時的研究過程中，最多給藥4次，給藥間隔不少于2小時。通過評估0-2小時BARS量表的AUC，齊拉西酮肌肉注射劑10mg的療效優(yōu)于齊拉西酮肌肉注射劑2mg，具有統(tǒng)計學意義。應(yīng)用CGI-疾病嚴重程度量表進行評估，兩組的療效差異沒有統(tǒng)計學意義。

藥代動力學：
口服藥代動力學
齊拉西酮的藥理活性主要來自原形藥物。在推薦的臨床劑量范圍內(nèi)，多次給藥后的藥代動力學與劑量成比例，推測多次給藥后可能產(chǎn)生蓄積。齊拉西酮主要經(jīng)肝臟代謝清除，在推薦的臨床劑量范圍內(nèi)，平均終末半衰期約為7小時。給藥后1～3天達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。平均表觀系統(tǒng)清除率為7.5mL/min/kg。齊拉西酮不太可能對經(jīng)細胞色素P450酶代謝的藥物產(chǎn)生代謝干擾作用。

吸收：口服齊拉西酮經(jīng)胃腸道吸收良好，6～8小時達血漿峰濃度。餐時服用20mg，齊拉西酮的絕對生物利用度約為60%，進餐同服本品，能提高本品的吸收率最高達2倍。

分布：齊拉西酮的平均表觀分布容積為1.5L/kg。血漿蛋白結(jié)合率大于99%，主要是與白蛋白和α1-酸性糖蛋白結(jié)合。在體外研究中，齊拉西酮的血漿蛋白結(jié)合率既不會因為華法令和心得安（這兩種藥物均具有較高的蛋白結(jié)合率）的存在而改變，也不會改變這些藥物在人血漿內(nèi)的蛋白結(jié)合率。因此，幾乎沒有因為置換作用而造成齊拉西酮與其他藥物間的相互作用。

代謝和清除：齊拉西酮口服給藥后被充分代謝，僅少量原形藥經(jīng)尿液（＜1%）和糞便（＜4%）排泄。齊拉西酮主要經(jīng)三種代謝途徑清除并生成四種主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物：苯丙異噻唑（BITP）亞砜、BITP-砜、齊拉西酮亞砜和S-甲基-二氫齊拉西酮。經(jīng)尿液和糞便排泄的藥物分別為20%和66%。血清中原形藥物約為44%。體外人肝細胞組分研究表明，S-甲基-二氫齊拉西酮經(jīng)兩個步驟生成。有數(shù)據(jù)顯示該代謝產(chǎn)物是通過醛氧化酶介導的還原反應(yīng)及后續(xù)由硫醇甲基轉(zhuǎn)移酶介導的甲基化反應(yīng)而生成。體外人肝微粒體和重組酶研究表明，氧化代謝齊拉西酮的CYP酶主要是CYP3A4，CYP1A2的作用較弱。體內(nèi)分泌和代謝研究資料表明，不足1/3的齊拉西酮經(jīng)細胞色素P450氧化代謝消除，約2/3的齊拉西酮經(jīng)醛氧化酶代謝清除。對醛氧化酶有臨床意義的抑制劑或激動劑的情況尚不清楚。

肌肉注射藥代動力學
系統(tǒng)生物利用度：肌肉注射齊拉西酮的生物利用度為100%。單次肌肉注射給藥后，血漿峰濃度通常出現(xiàn)在給藥后60分鐘左右或更早，平均半衰期（T1/2）為2～5小時。暴露量與劑量相關(guān)，肌肉注射治療3天，幾乎沒有蓄積。

代謝和清除：雖然尚未對肌肉注射齊拉西酮的代謝和清除進行系統(tǒng)性評估，但預期肌肉給藥途徑不會改變藥物的代謝途徑。

特殊人群
腎損傷
齊拉西酮代謝率高，經(jīng)腎分泌的原形藥物低于1%，單獨腎損傷對齊拉西酮的藥代動力學無明顯影響。連續(xù)8天給予齊拉西酮，每天兩次，每次20mg，不同程度腎損傷受試者（n＝27）的藥代動力學參數(shù)與腎功能正常的受試者相似，說明無需根據(jù)腎功能損傷程度調(diào)整用藥劑量。齊拉西酮不能通過血液透析清除。

齊拉西酮肌肉注射劑尚未在老年患者以及肝臟或腎臟損傷的患者中進行系統(tǒng)性評估。由于環(huán)糊精賦形劑需通過腎臟清除，因此腎功能損傷的患者應(yīng)慎用齊拉西酮肌肉注射劑（見[藥理毒理]）。

肝損傷
齊拉西酮主要經(jīng)肝臟清除，肝損傷會導致齊拉西酮AUC增加；對13例具有臨床意義的肝硬化受試者（Childs-Pugh分級為A級和B級）進行的多劑量（20mg，每日兩次，連續(xù)5天）研究結(jié)果顯示，Childs-PughA級和B級受試者與相匹配的對照者（n=14）比較，AUC0-12分別增加13%和34%。肝硬化患者的半衰期為7.1小時，而對照者為4.8小時。

年齡和性別的影響
一項32例受試者參加的多劑量研究中（治療8天）觀察到齊拉西酮的藥代動力學在男性和女性之間、老年（＞65歲）和年輕（18-45歲）受試者之間均無差異。此外，對照試驗的群體藥代動力學未發(fā)現(xiàn)齊拉西酮藥代動力學在年齡或性別方面有臨床意義的差異。因此，不建議根據(jù)年齡或性別調(diào)整劑量。

吸煙
體外人肝細胞酶進行的研究表明，齊拉西酮不是CYP1A2酶的底物；吸煙應(yīng)該對齊拉西酮的藥代動力學無影響。群體藥代動力學研究結(jié)果與體外研究結(jié)果一致，群體藥代動力學研究表明，吸煙和不吸煙對齊拉西酮的藥代動力學無影響。